在全球抗癌药物研发的浪潮中，将海外，特别是中国研发的创新疗法引入美国市场，是加速患者用药可及性的关键一步。这一过程通常需要进行“桥接研究”，旨在评估海外临床试验数据在美国人群中的适用性。这些研究通常设计精简，通过纳入少量美国患者，以确认试验药物在美国医疗环境和人口背景下的疗效与安全性。
核心考量：临床终点的战略选择
在设计成功的桥接研究时，临床终点的选择是至关重要的一环。它不仅影响研究的效率，更直接关系到肿瘤药物能否获得监管机构的批准。一个恰当的终点选择，能够显著加速新药的上市进程，而选择不当则可能导致审批延误。
总生存期（OS）：金标准与局限性
在肿瘤临床试验中，总生存期（OS）被公认为衡量临床获益的“金标准”。然而，OS数据成熟所需时间最长，这会大幅延长药物研发周期。当一项药物已在中国完成的III期临床试验中展现出显著的OS优势时，如何利用这些数据来设计一个快速的美国桥接研究，并满足美国食品药品监督管理局（FDA）的证据标准，便成为一个核心问题。
替代终点：PFS与ORR的考量
从监管角度看，桥接研究并非旨在重复大规模的注册性试验，而是为了确认药物在具有代表性的美国人群中疗效和安全性的一致性。这为考虑OS之外的替代终点提供了可能性，例如无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。
- 无进展生存期（PFS）： 尽管PFS在肿瘤试验中被广泛接受为替代终点，但在桥接研究中其应用面临独特挑战，特别是“恒定性假设”问题。该假设认为治疗效果随时间保持稳定，但在许多涉及免疫疗法或靶向治疗的肿瘤试验中，PFS曲线常表现出延迟分离或随时间变化的斜率。此外，PFS可能受到影像学检查频率、评估标准和临床实践差异的影响，使得短期数据解读复杂。
- 客观缓解率（ORR）： 相比之下，ORR提供了一种更直接、二元化的肿瘤反应评估，通常基于RECIST标准。ORR不依赖于时间-事件分析，可以早期评估，因此非常适合用于缩短的桥接研究，尤其是在已有大型注册性试验证明了持久PFS和OS获益的情况下。尽管ORR单独通常不足以获得监管批准，但在已有全面疗效数据的桥接研究背景下，它能为美国人群提供额外的安全性与疗效数据，以证明全球一致性，从而助力FDA审批。
成功案例：SAF-189s与非小细胞肺癌
一个近期成功的案例是SAF-189s，这是一种由复星医药/汉霖生物开发的下一代ALK/ROS1抑制剂。SAF-189s已在中国进行的随机III期REMARK试验（NCT06569420）中，针对初治ALK阳性非小细胞肺癌患者，与克唑替尼（Xalkori）相比，显著延长了PFS（HR, 0.23, P < .0001），并降低了96%的中枢神经系统进展风险。该试验还显示出令人信服的OS信号。
在为SAF-189s设计美国桥接研究时，申办方最初提议以PFS作为主要终点。然而，与FDA的讨论中，由于与恒定性假设相关的统计挑战，FDA对早期PFS中期数据的有效性提出了担忧。鉴于REMARK试验中已有的强大数据（ORR、PFS、OS、安全性），以及认识到PFS中期分析可能因时间依赖性变异而产生误导，FDA最终允许ORR作为桥接研究的主要终点。未来研究中美国队列的ORR数据，结合REMARK试验的OS和PFS结果，被认为足以证明疗效和安全性的一致性。FDA的这一灵活且务实的监管决策，凸显了全球肿瘤药物研发的不同策略。
桥接研究的战略意义：加速新药可及性
SAF-189s的案例突显了全球药物研发格局的不断变化。在桥接研究中，特别是对于那些在海外已显示出明确OS信号的高活性抗癌疗法，使用ORR等短期终点具有显著优势：
- 通过利用海外临床数据，缩短在美国生成确证数据所需的时间，从而加速新药上市。
- 避免早期PFS读数相关的统计陷阱，提高研究的可靠性。
结语：展望全球药物研发未来
总而言之，桥接研究正日益成为全球肿瘤药物研发的常见策略，尤其对于寻求进入美国市场的中国申办方而言。在这些研究中，临床终点的选择不仅仅是技术决策，更是一种临床和监管策略，它能影响新药的研发周期、审批途径以及最终的患者用药可及性。正如SAF-189s的经验所示，将可靠的海外数据与临床意义明确、高效的美国终点相结合，既能满足监管要求，又能加速药物开发。FDA对终点创新持开放态度，尤其是在与大型海外临床试验数据相结合时。这为全球靶向药代购和海外购药的患者带来了希望，意味着更多创新疗法有望更快地惠及全球患者。
