肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），一直是全球癌症死亡的主要原因。近年来，随着免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICI）如纳武利尤单抗（Nivolumab）的广泛应用，NSCLC患者的治疗格局发生了显著变化。围手术期免疫联合化疗已为ⅢA期可切除NSCLC患者带来了显著的生存获益。然而，如何更精准地监测疗效、预测复发风险，并进一步优化个体化治疗方案，仍是临床亟待解决的问题。一项发表于权威期刊《OncoImmunology》的最新研究，基于NADIMⅢ期临床试验数据，首次深入探讨了外周血B细胞免疫表型在NSCLC围手术期治疗中的动态变化及其与患者长期生存的关联，为肺癌的精准免疫监测和治疗提供了新思路。
肺癌免疫治疗的挑战与B细胞研究的兴起
尽管免疫治疗显著改善了NSCLC患者的5年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS），但现有的生物标志物，如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB），其预测能力仍有局限性，且通常只能在诊断时获取，难以动态反映治疗过程中的免疫状态和复发风险。因此，寻找更具动态监测价值的生物标志物成为当务之急。
近年来，肿瘤内的B细胞及其伴随的三级淋巴结构（TLS）被发现对免疫治疗具有促进作用。然而，在外周血中，B细胞亚群及其与长期生存的关系，尤其是在围手术期免疫治疗背景下的作用，尚不明确。血液作为一种易于获取的样本，为动态免疫监测提供了巨大优势，促使研究人员系统地探索外周B细胞的变化及其生物学和临床意义。
研究方法：深入剖析外周B细胞动态
这项研究纳入了46例西班牙18家医院的ⅢA期NSCLC患者。所有患者均接受了NADIM临床试验方案：首先进行3个周期的新辅助纳武利尤单抗联合紫杉醇和卡铂化疗，随后进行手术切除，术后紧接为期一年的辅助纳武利尤单抗治疗。研究团队在诊断前、术前（新辅助治疗后）、辅助治疗6个月和12个月等多个时间点采集患者的外周血单核细胞（PBMC），并利用流式细胞术对B细胞及其亚群的免疫表型指标（如CD19、CD20、CD24、CD25、CD27、CD38、CD10等）进行详细分析。通过监督门控结合无监督FlowSOM聚类算法，评估B细胞各亚群比例及表面标记表达的动态变化，并将其与患者的5年临床结局（PFS、OS）进行相关性分析。此外，研究还通过术后肿瘤组织免疫荧光法评估TLS密度，以探讨其与外周免疫表型的关联，确保了研究结果的稳健性。
核心发现：记忆B细胞与长期生存的紧密关联
- B细胞亚群的动态变化： 研究发现，在新辅助治疗结束与辅助治疗6个月之间，外周总B细胞比例及新生B细胞（CD19+CD20+CD24+CD38+CD27−CD10−）显著升高，同时伴随CD20表达水平下降，记忆B细胞（CD19+CD20+CD24+CD38−/lowCD27+）及过渡性B细胞（CD19+CD20+CD24++CD38++CD10+）比例下降，这提示围手术期化疗免疫治疗诱导了重要的免疫动态变化。
患者的长期生存与辅助治疗期间外周血中CD20表达水平较高、记忆B细胞及活化B细胞（CD19+CD20+CD25+）比例较高密切相关。相反，出现疾病进展的患者，上述指标显著降低，且下降幅度较大。
无监督聚类分析鉴定出一种特殊的B细胞亚群：CD19+CD20低表达、CD25低表达、CD27低表达。该亚群在辅助治疗6及12个月时于疾病进展患者中高频存在，且其高比例与疾病进展及生存不良显著相关。值得注意的是，该亚群在正常健康对照中极少见，具有潜在的诊断及预测价值。
研究还发现，外周血中B细胞免疫表型与肿瘤内TLS密度无显著相关，这提示外周B细胞动态可能反映的是系统性免疫状态，而非仅仅局部肿瘤微环境的特点。
辅助治疗期间，CD20、CD25及CD27表达的维持预示着更佳的预后，这强有力地表明记忆B细胞群体及其活化状态在术后维持抗肿瘤免疫监视中扮演着至关重要的角色。
研究意义与未来展望：精准抗癌药治疗的新方向
这项研究填补了围手术期免疫化疗背景下外周B细胞动态及其与临床预后研究的空白。数据明确指出，围手术期免疫治疗不仅影响局部肿瘤微环境，更显著调节系统性免疫状态，特别是外周B细胞的记忆和活化状态。这提示我们，在辅助治疗阶段，记忆B细胞的维持是防止肿瘤复发的关键。这一发现为动态监测患者免疫状态、预测复发风险和优化个体化辅助治疗提供了全新的策略。
更重要的是，研究识别出的CD19+CD20低CD25低CD27低亚群有望成为未来精准免疫监测的生物标志物，指导治疗调整。对于正在寻求靶向药、抗癌药或考虑海外购药的患者而言，这意味着未来可能通过简单的血液检测，就能更早地预警复发风险，并根据免疫状态调整治疗方案，从而提升长期生存率。这项研究展望了围手术期免疫治疗新模式下免疫监控的革新，为临床提供了实际可行的辅助判断依据。
梅斯小编点评指出，该研究强调了动态外周免疫细胞表型分析的临床价值，尤其是在肺癌这种高度异质且复发率较高的疾病中，利用非侵入性血液生物标志物实现早期复发预警意义重大。未来，大规模多中心队列验证及机制探索将为免疫监测的临床应用铺平道路。医生可结合此数据，尝试实行分层管理和个体化辅助疗程监测，以提升NSCLC患者围手术期治疗结局。
参考文献
- Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1413–1422. doi:10.1016/S1470-2045(20)30453-8
- Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Perioperative chemotherapy and nivolumab in non-small-cell lung cancer (NADIM): 5-year clinical outcomes from a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(11):1453–1464. doi:10.1016/S1470-2045(24)00498-4
- Laumont M, Nelson BH. B cells in the tumor microenvironment: multi-faceted organizers, regulators, and effectors of anti-tumor immunity. Cancer Cell. 2023;41(3):466–489. doi:10.1016/j.ccell.2023.02.017
- Inoue T, Kurosaki T, Kometani K, Ise W. Memory B cells. Nat Rev Immunol. 2015;15(3):149–159. doi:10.1038/nri3802
原始出处：
Sierra Rodero B, Martínez-Toledo C, Nadal E, Molina-Alejandre M, García Campelo R, Gil-González Á, Massuti B, García-Grande A, Dómine M, Insa A, de Castro Carpeño J, Huidobro Vence G, Majem M, Martinez-Marti A, Megias D, Lobato D, Collazo-Lorduy C, Calvo V, Provencio M, Cruz-Bermúdez A. Peripheral memory B cell population maintenance and long-term survival after perioperative chemoimmunotherapy in NSCLC (NADIM trial). Oncoimmunology. 2025 Dec;14(1):2513109. doi: 10.1080/2162402X.2025.2513109. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40468805; PMCID: PMC12143677.
