三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2的表达，被认为是乳腺癌中最具侵袭性的亚型。其高复发率、高转移率和较差的预后，使得寻找更有效、更安全的治疗方案成为医学界的迫切需求。尽管传统化疗是主要治疗手段，但其局限性促使研究人员不断探索新的靶向药和免疫治疗策略。
研究背景：三阴性乳腺癌治疗的挑战与免疫疗法的潜力
三阴性乳腺癌患者的治疗选择相对有限，且预后不佳。然而，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC通常表现出更高的肿瘤突变负荷（TMB）、更多的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及更高的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达，这些特征预示着其对免疫检查点抑制剂（ICI）可能具有良好的反应性。
此前，多项临床研究已证实免疫治疗在TNBC中的潜力。例如，IMpassion130试验表明，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合使用，能显著改善PD-L1阳性晚期TNBC患者的无进展生存期。在早期TNBC中，KEYNOTE-522和IMpassion-031试验也显示，新辅助ICI能提高病理完全缓解（pCR）率并延长无事件生存期。然而，尽管取得了这些令人鼓舞的成果，TNBC的高度异质性仍对精准治疗的开发提出了挑战，尤其是在确定哪些特定人群能从免疫治疗中最大程度获益方面。此外，新辅助免疫治疗的最佳化疗骨架，特别是是否需要联合铂类化疗，仍存在争议。
TREND试验：替雷利珠单抗联合无铂化疗的新探索
为了解决上述问题，中国医科大学徐莹莹教授和陆军军医大学朱波教授团队共同开展了一项前瞻性、单组、II期TREND试验（注册号：ChiCTR2000035262）。这项临床研究旨在评估替雷利珠单抗（一种靶向PD-1的人源化单克隆抗体）联合白蛋白结合型紫杉醇，随后联合表柔比星/环磷酰胺（EC）作为三阴性乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。值得注意的是，该方案不含铂类药物，且化疗剂量相对较低，旨在探索一种毒性更小但疗效不减的治疗策略。
研究的主要终点是病理完全缓解（pCR）率，次要终点包括安全性评估和客观缓解率（ORR）。研究团队还对治疗前后的样本进行了深入的分子生物学分析，包括ScRNA-seq、bulkRNA-seq、TCR-seq、cyTOF和WES，以期发现与免疫治疗应答相关的生物标志物和免疫微环境特征。
关键研究成果：疗效显著，安全性良好
在53例入组患者中，44例完成了联合新辅助治疗。结果显示，该方案展现出令人鼓舞的临床活性：
- 高pCR率：44例患者中有30例（68.18%）达到病理完全缓解，这一数据远高于传统化疗方案。
- 高ORR：44例患者中有14例（31.82%）获得完全缓解，客观缓解率（ORR）高达93.18%。
- 良好耐受性：最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括脱发、恶心和肝损伤，其中仅有6例被归类为3级或更高级别的不良事件，表明该方案的安全性良好，患者耐受性高。
此外，探索性分析发现，pCR组富集了免疫应答相关通路，如TNF信号通路和T细胞受体信号通路。研究还确定并构建了治疗前模型，以预测免疫治疗反应，并发现新辅助免疫治疗后pCR组中CDKN1A+ CD8T细胞显著富集。这些发现为理解免疫治疗的机制和开发新的生物标志物提供了重要线索。
对三阴性乳腺癌治疗的深远启示
这项TREND试验的结果为替雷利珠单抗联合无铂、低剂量化疗作为三阴性乳腺癌新辅助治疗提供了有力证据。它不仅证实了该方案的有效性和安全性，也为未来靶向药和抗癌药的联合应用提供了新的思路。研究中发现的预测性生物标志物和动态免疫微环境特征，有望帮助医生更精准地筛选出最能从免疫治疗中获益的患者群体，实现真正的个体化治疗。
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图1试验设计（摘自Signal Transduction and Targeted Therapy）
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41392-025-02254-3
