HER2阳性转移性乳腺癌，作为一种侵袭性较强的乳腺癌类型，其治疗进展一直备受关注。长期以来，曲妥珠单抗（赫赛汀）联合帕妥珠单抗（帕捷特）及紫杉醇（THP）方案一直是该领域的一线标准治疗（SOC）。然而，随着医学的不断发展，新的靶向药和治疗策略正不断涌现，为患者带来新的希望。
DESTINY-Breast09研究设计与背景
在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的III期DESTINY-Breast09临床试验（NCT04784715）结果，为HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗带来了突破性进展。这项研究旨在评估新型抗体偶联药物（ADC）——德曲妥珠单抗（优赫得，T-DXd）联合帕妥珠单抗（帕捷特），在未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。患者被随机分为三组：德曲妥珠单抗单药治疗组、德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组，以及标准治疗THP组。
突破性疗效：无进展生存期显著延长
DESTINY-Breast09研究的初步结果令人振奋。与传统的THP方案相比，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组的患者展现出显著的无进展生存期（PFS）优势。该组合方案的中位PFS达到了40.7个月（95% CI, 36.5-不可计算），而THP组的中位PFS为26.9个月（95% CI, 21.8-不可计算），风险比（HR）为0.56（95% CI, 0.44-0.71; P < .00001）。这意味着德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗能将疾病进展或死亡的风险降低近一半。此外，该方案在所有预设亚组中均显示出一致的PFS获益，包括新发或复发性疾病、激素受体状态以及PIK3CA突变状态。尽管总生存期（OS）数据尚不成熟，但早期趋势已倾向于德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组。
值得注意的是，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组的完全缓解（CR）率高达15.1%，远高于对照组的8.5%。在HER2阳性乳腺癌的一线治疗中，高CR率对于消除克隆异质性、实现持久缓解具有重要意义。
安全性考量与不良反应
在安全性方面，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案的安全性特征与既往研究中德曲妥珠单抗的已知安全性相似，未出现新的非预期毒性信号。尽管德曲妥珠单抗组的治疗持续时间更长（中位21.7个月 vs THP组中位16.9个月），但两组间的总体毒性发生率无显著差异。然而，仍需关注一些特定的不良反应：
- 疲劳： 德曲妥珠单抗组的疲劳发生率较高，鉴于潜在的长期治疗，这对于患者的生活质量是一个重要考量。
- 间质性肺病（ILD）： 观察到一些高级别间质性肺病病例，这是德曲妥珠单抗的已知风险，需要临床医生密切监测。
- 左心室功能障碍： 少数患者出现高级别左心室功能障碍，同样需要警惕。
临床实践中，对这些不良反应的密切监测和管理至关重要。
对HER2阳性乳腺癌一线治疗的深远影响
DESTINY-Breast09研究的结果预示着德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗有望成为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的新标准。然而，这项研究也提出了一些新的问题：
- 患者选择： 如何根据生物学特征选择最能从一线德曲妥珠单抗治疗中获益的患者？
- 最佳治疗持续时间： 是否存在最佳的德曲妥珠单抗治疗周期数？例如，是否可以根据达到最佳总缓解时间或循环肿瘤DNA清除情况来指导治疗持续时间？
- 维持治疗策略： 在诱导治疗后，患者应过渡到何种维持治疗方案？例如，是否可以考虑使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗等耐受性更好的靶向治疗？
这些问题将是未来临床研究的重点，以进一步优化治疗方案。
靶向药T-DXd在ADC领域的新进展与未来展望
近年来，抗体偶联药物（ADC）领域发展迅速，德曲妥珠单抗作为其中的佼佼者，其应用范围正不断拓展。越来越多的数据表明，即使是HER2低表达甚至HER2阴性患者，德曲妥珠单抗也可能具有临床活性，这预示着其潜在的适用人群将进一步扩大。此外，德曲妥珠单抗的临床试验正向更早期的治疗阶段推进，包括辅助治疗和新辅助治疗，以期在疾病早期阶段发挥作用。
未来的研究还将探索德曲妥珠单抗与其他靶向药的联合应用，例如与CDK4/6抑制剂（如帕博西尼）或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的组合，以期在诱导和维持治疗中实现更优的疗效。
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