近年来，结直肠癌的发病趋势令人担忧，尤其是在50岁以下年轻人群中，其发病率在过去二十年间每十年几乎翻倍。如果这一趋势持续下去，到2030年，结直肠癌可能成为年轻成人癌症相关死亡的主要原因。面对这一严峻挑战，科学家们正积极探寻背后的原因。
早发性结直肠癌：儿童时期暴露的新视角
一项由加州大学圣地亚哥分校领导的国际团队在《自然》（Nature）杂志上发表的研究，为早发性结直肠癌的成因提供了新的线索。该研究指出，儿童时期暴露于一种名为colibactin的细菌毒素，可能是导致年轻成人结直肠癌发病率上升的关键因素之一。这项发现虽然是相关性而非因果性结论，但为理解这一复杂疾病的起源打开了新的窗口。
研究团队强调，尽管饮食和生活方式在过去二十年间有所改变，但这些变化发生的时间点与目前20至50岁患者的早期生活阶段并不完全吻合。相反，colibactin的暴露可能发生在生命最初的十年内，这提示我们癌症的种子可能在远早于诊断的时期就已经埋下。
colibactin：基因组上的“历史记录”
colibactin是一种由特定大肠杆菌菌株产生的毒素，它能够直接损伤细胞DNA。研究发现，这种毒素在儿童早期暴露后，会在结肠上皮细胞的DNA上留下独特的遗传印记，即特征性的基因突变模式。这些突变模式，如SBS88和ID18，已被证实与colibactin的致突变作用紧密相关。
此前的研究（如2020年Hans Clevers团队的工作）已在类器官模型中观察到这种由毒素诱导的特定突变谱。而本次研究的创新之处在于，它在全球近1000例结直肠癌患者的基因组分析中证实，这些与colibactin相关的突变模式在50岁以下患者中更为常见。具体而言，在40岁前被诊断的患者中，SBS88和ID18突变特征的频率是70岁后诊断患者的3.3倍，并且这些突变在肿瘤发展的最早阶段就已经出现。
突变负荷与地理差异
研究人员对来自11个国家的981个结直肠癌基因组进行了深入分析，结果显示colibactin留下的特定DNA突变模式是真实的突变特征。这些特征在早发性结直肠癌高发国家（如阿根廷、巴西、哥伦比亚、俄罗斯和泰国）中尤为普遍，这暗示了当地环境暴露可能对癌症的发生有所贡献。
值得注意的是，colibactin暴露与肿瘤抑制基因APC的驱动突变相关。在colibactin阳性肿瘤中，ID18突变特征约占APC基因插入或缺失的25%。加州大学圣地亚哥分校的Ludmil Alexandrov教授指出，这些突变模式就像基因组中的“历史记录”。如果一个人在10岁时获得了这些驱动突变，那么他们可能比其他人提前几十年发展出结直肠癌，例如在40岁而非60岁发病。
这一发现代表了一种“概念性转变”：许多癌症的根源可能追溯到生命最初几年的环境或微生物暴露，远早于疾病诊断。这改变了我们对癌症的传统认知，使其不再仅仅是成年期事件的累积，而是早期生命经历的体现。
预防与早期筛查的未来展望
这项研究为解释年轻患者结直肠癌发病率增加提供了有力的假设，并暗示了潜在的预防策略。然而，在将这些高度相关的发现转化为临床实践之前，还需要在其他研究和患者队列中进行验证和复制。目前，检测这些突变的基因分析主要停留在研究层面，尚未广泛应用于临床。
未来的研究将聚焦于：儿童如何接触到产生colibactin的细菌？如何预防这种暴露？特定饮食和生活方式是否会促进colibactin的产生？以及如何识别这些突变的携带者？目前，已有试验正在评估益生菌是否能消除有害菌株，并开发基于粪便的检测方法，以期实现colibactin相关突变的早期检测。
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结语
这项关于colibactin与早发性结直肠癌的研究，不仅加深了我们对癌症起源的理解，也为未来的预防和早期诊断策略指明了方向。随着科学研究的不断深入，我们期待能找到更有效的手段，帮助更多患者战胜癌症。
