小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的肺癌类型，其治疗进展一直备受关注。近日，一项名为DeLLphi-304的III期临床试验（NCT05740566）公布了其主要分析数据，为小细胞肺癌的二线治疗带来了突破性进展。研究结果显示，靶向药塔拉他单抗（Tarlatamab-dlle，商品名：Imdelltra/英德尔特拉）在改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面，相较于传统化疗展现出统计学意义和临床意义上的显著优势。这些数据已在2025年ASCO年会上发布，并同步发表于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》。
这项研究的成功，不仅为小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择，也预示着双特异性T细胞衔接器免疫疗法在肺癌治疗领域的新范式。对于正在寻找有效抗癌药或考虑海外购药的患者及家属而言，深入了解塔拉他单抗的疗效与安全性至关重要。
DeLLphi-304研究背景与设计
DeLLphi-304是一项开放标签、随机对照的临床研究，旨在评估塔拉他单抗作为小细胞肺癌二线治疗的有效性和安全性。研究纳入了至少18岁、经组织学或细胞学确诊为小细胞肺癌，且在一线铂类化疗（无论是否联合免疫检查点抑制剂）后疾病进展的患者。所有入组患者的ECOG体力状态评分为0或1，允许入组无症状、既往治疗或未经治疗的脑转移患者。
研究将患者按1:1的比例随机分配至塔拉他单抗治疗组或化疗组。化疗方案包括卢比替康（Lurbinectedin）、拓扑替康（Topotecan）或阿霉素（Amrubicin）。研究的主要终点是总生存期（OS），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）和患者报告结局（PROs）。其他次要目标还包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率和安全性。
基线数据显示，两组患者在年龄、性别、种族、吸烟史、ECOG评分、既往PD-(L)1抑制剂治疗史以及放疗史等方面均具有可比性。值得注意的是，两组中分别有95%和93%的可评估患者DLL3表达呈阳性，这表明DLL3作为塔拉他单抗的靶点具有广泛的适用性。
关键疗效数据：生存期显著改善
DeLLphi-304研究的核心发现是塔拉他单抗在延长患者生存期方面的显著优势：
- 总生存期（OS）：在中位随访11.2个月（塔拉他单抗组）和11.7个月（化疗组）时，塔拉他单抗组的中位OS达到13.6个月，而化疗组仅为8.3个月（HR, 0.60; 95% CI, 0.47-0.77; 双侧P < .001）。这意味着塔拉他单抗将患者的死亡风险降低了40%。
- 6个月和12个月OS率：塔拉他单抗组的6个月和12个月OS率分别为76%和53%，而化疗组分别为62%和37%。这些数据进一步证实了塔拉他单抗在长期生存方面的优越性。
- 无进展生存期（PFS）：塔拉他单抗组的中位PFS为4.2个月，化疗组为3.7个月（HR, 0.71; 95% CI, 0.59-0.86; 双侧P = .002）。尽管PFS的改善幅度相对较小，但仍具有统计学意义。
客观缓解率与疾病控制
除了生存期数据，塔拉他单抗在疾病控制方面也表现出色：
- 客观缓解率（ORR）：塔拉他单抗组的ORR为35%（95% CI, 29%-41%），显著高于化疗组的20%（95% CI, 16%-26%）。
- 缓解持续时间（DOR）：塔拉他单抗组的中位DOR为6.9个月，而化疗组为5.5个月。在数据截止时，塔拉他单抗组仍有47%的患者处于持续缓解中，而化疗组仅为15%。
患者报告结局：生活质量提升
值得关注的是，塔拉他单抗不仅延长了患者的生命，还改善了他们的生活质量。在患者报告结局（PROs）方面：
- 呼吸困难评分：从基线到第18周，塔拉他单抗组的呼吸困难评分平均改善了1.94分，而化疗组则恶化了7.20分（差异，–9.14；95% CI，–12.64至–5.64；P < .001）。
- 咳嗽评分：第18周时，塔拉他单抗组有16.1%的患者报告咳嗽改善，化疗组为9.0%（OR, 2.04; 95% CI, 1.17-3.55; P = .012）。
这些数据表明，塔拉他单抗在缓解小细胞肺癌相关症状方面具有优势，有助于提升患者的整体生活质量。
安全性分析：不良事件与CRS管理
在安全性方面，塔拉他单抗组的治疗持续时间中位数为4.2个月，长于化疗组的2.5个月。尽管两组患者的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相似（塔拉他单抗组93% vs 化疗组91%），但高级别（3级或以上）TRAEs的发生率在塔拉他单抗组显著低于化疗组（27% vs 62%）。
塔拉他单抗治疗中常见的特有不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），在接受48小时监测的患者中，60%在最初两个周期内发生CRS，其中大部分为1级（45%）和2级（13%），1%为3级。CRS导致0.5%的患者停止治疗。相比之下，化疗组患者更容易出现贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性，且3级或以上血液学不良事件的发生率远高于塔拉他单抗组。
总体而言，塔拉他单抗的安全性特征可控，且高级别不良事件发生率低于传统化疗，这进一步支持了其作为小细胞肺癌二线治疗的优选地位。
塔拉他单抗的未来展望与获取途径
鉴于DeLLphi-304试验的积极结果，研究者Charles M. Rudin博士指出，这些数据明确支持塔拉他单抗成为小细胞肺癌二线治疗的优选方案，并为双特异性T细胞衔接器免疫疗法在肺癌领域的应用开辟了新篇章。值得一提的是，美国FDA已于2024年5月基于DeLLphi-301 II期试验数据，加速批准了塔拉他单抗用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者。
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