在与癌症的斗争中，免疫治疗已成为黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）等高突变负荷癌症的重要策略。长期以来，科学界普遍认为，由基因突变产生的肿瘤抗原（TAs）是免疫系统识别并攻击癌细胞的关键。然而，尽管这些癌症的突变率很高，但并非所有患者都能从免疫检查点阻断（ICB）治疗中获益，甚至有些高突变负荷的患者对治疗反应不佳，这使得仅凭突变负荷预测疗效的准确性受到质疑。此外，通过质谱技术验证预测的突变肿瘤抗原（mTSAs）的存在也面临巨大挑战，成功率极低。这些困境促使研究人员重新审视非突变肿瘤抗原在癌症免疫治疗中的潜在价值。
Nature Cancer重磅突破：未突变基因才是肿瘤抗原主要来源
近日，国际权威期刊《Nature Cancer》在线发表了一项题为“Tumor antigens preferentially derive from unmutated genomic sequences in melanoma and non-small cell lung cancer”的开创性研究。这项研究通过全面的蛋白质基因组学分析，揭示了一个令人震惊的发现：在黑色素瘤和非小细胞肺癌中，绝大多数（高达99%）的肿瘤抗原并非来源于突变序列，而是源自未突变的基因序列。这其中包括异常表达的肿瘤特异性抗原（aeTSAs）、肿瘤相关抗原（TAAs）和细胞系特异性抗原（LSAs）。
研究团队对505例黑色素瘤和90例非小细胞肺癌样本进行了深入分析，共鉴定出589个肿瘤抗原。令人惊讶的是，其中仅有1%的抗原来源于突变序列，而高达99%的肿瘤抗原则来源于未突变的基因序列。这些未突变的肿瘤抗原在癌症中表现出高度的表达特异性，并且在免疫检查点阻断治疗中可能发挥着至关重要的作用。研究结果明确指出，aeTSAs在黑色素瘤和非小细胞肺癌中具有显著的免疫原性，并可能对免疫检查点阻断治疗的响应产生重要贡献，这无疑为癌症免疫治疗提供了全新的靶点。
深入解析：为何未突变抗原如此重要？
为了验证这一突破性发现，研究人员运用先进的蛋白质基因组学技术，对26例非小细胞肺癌和12例黑色素瘤活检样本进行了详细分析，并重新审视了7例黑色素瘤细胞系的RNA测序和免疫肽组学数据。通过质谱分析，研究团队从样本中成功鉴定出大量MHC I类相关肽段（MAPs），并进一步筛选出潜在的肿瘤抗原。结果再次证实，绝大多数（99%）的肿瘤抗原来源于未突变的基因序列，仅有极少数（1%）来源于突变序列。这一发现彻底挑战了以往“突变负荷与免疫治疗效果直接相关”的传统观念。
研究还深入探讨了预测的突变肿瘤抗原（mTSAs）检测率低的原因。他们发现，这主要归因于两个因素：首先，大多数非同义突变的RNA表达水平较低；其次，这些突变大多位于不利于MHC I类肽段生成的基因组区域。即使采用更敏感的靶向质谱技术，也仅能检测到极少数预测的mTSAs，这表明大多数预测的mTSAs可能根本无法在细胞表面呈现，从而无法被免疫系统识别和攻击。
通过功能扩展特异性T细胞（FEST）实验和细胞毒性实验，研究团队进一步验证了aeTSAs的免疫原性。实验结果清晰地表明，所有测试的aeTSAs都能有效诱导CD8+ T细胞的特异性扩增，并且这些T细胞能够特异性地识别并杀死表达aeTSAs的肿瘤细胞。此外，研究人员还观察到，在免疫检查点阻断治疗的响应者中，治疗过程中aeTSAs的表达显著下降，这进一步印证了aeTSAs在免疫治疗响应中的关键作用。
与突变肿瘤抗原相比，未突变肿瘤抗原在不同患者之间展现出更高的共享性，这使得它们成为更理想的免疫治疗靶点。此外，未突变肿瘤抗原的表达受到多种因素的精细调控，包括基因表达水平、拷贝数变异和DNA甲基化状态。这些复杂的调控机制可能影响肿瘤抗原的表达水平和免疫原性，进而影响免疫治疗的整体效果。
对癌症免疫治疗的深远影响与未来展望
这项研究的发现具有里程碑式的意义，它揭示了在黑色素瘤和非小细胞肺癌中，未突变肿瘤抗原（尤其是aeTSAs）在免疫治疗中的巨大潜力。这些抗原不仅在癌症中具有高度的表达特异性，而且能够诱导强烈的免疫反应，并可能对免疫检查点阻断治疗的响应产生重要贡献。研究结果强烈呼吁将未突变肿瘤抗原纳入免疫治疗靶点库，并为开发新的癌症免疫治疗策略提供了坚实的理论依据。
对于正在寻求最新靶向药和抗癌药的患者而言，了解这些前沿研究进展至关重要。未来的研究将进一步探索这些未突变肿瘤抗原在其他癌症类型中的作用，并开发针对这些抗原的个性化免疫治疗方案，以期显著提高癌症治疗的效果和患者的生活质量。
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图 aeTSA可能有助于黑色素瘤对ICB的反应
原始出处：
Tumor antigens preferentially derive from unmutated genomic sequences in melanoma and non-small cell lung cancer. Nat Cancer. 2025 May 22. doi: 10.1038/s43018-025-00979-2. Epub ahead of print. PMID: 40405018.
