前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）作为全球男性高发的恶性肿瘤，其治疗进展一直备受关注。尽管手术或药物去势是晚期患者的标准疗法，但多数患者最终会发展为难以治疗的去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC）。在CRPC中，雄激素受体（AR）信号通路依然是驱动肿瘤生长的关键因素。近年来，科学家们发现SPOP基因突变和CHD1基因缺失是前列腺癌中两种重要的遗传改变，它们共同定义了一种独特的亚型，但其在肿瘤进展和治疗反应中的相互作用机制仍有待深入探索。
核心发现：CHD1缺失与SPOP突变在前列腺癌进展中的关键作用
近期，国际权威期刊《Nature Cancer》发表了一项突破性研究，题为“CHD1 loss reprograms SREBP2-driven cholesterol synthesis to fuel androgen-responsive growth and castration resistance in SPOP-mutated prostate tumors”。该研究深入揭示了CHD1在脂质代谢重编程中的非典型功能，即通过抑制SREBP2转录组来发挥作用。研究发现，CHD1缺失会显著诱导胆固醇的产生，为肿瘤内部雄激素的生物合成提供“燃料”，从而增强AR活性，最终导致SPOP突变前列腺癌的去势抵抗性。
研究团队构建了包含CHD1缺失和SPOP突变的前列腺癌GEMM模型（PCSp），并与仅携带SPOP突变（PSp）或CHD1缺失（PC）的小鼠模型进行对比。结果显示，CHD1缺失与SPOP突变的联合作用显著加速了前列腺肿瘤的生长和疾病进展。MRI成像和组织病理学分析均证实，PCSp小鼠的肿瘤表现出更高的癌变率、更多的癌灶以及更差的肿瘤分化程度，这强有力地提示了CHD1缺失在SPOP突变背景下对前列腺癌恶性进展的显著促进作用。
机制揭示：胆固醇代谢重编程如何驱动去势抵抗
进一步的研究发现，CHD1缺失的SPOP突变前列腺癌在去势手术后表现出明显的抵抗性。与对去势敏感的PSp小鼠相比，PCSp小鼠的肿瘤在去势后仍持续生长，肿瘤细胞的增殖和存活并未受到显著抑制。体外细胞实验也印证了这一发现：CHD1缺失的SPOP突变前列腺癌细胞在雄激素剥夺条件下依然能维持生长，而重新表达CHD1则可恢复其对雄激素剥夺的敏感性。这些结果明确指出，CHD1缺失是SPOP突变前列腺癌发展去势抵抗性的重要驱动因素。
通过单细胞转录组学和脂质组学分析，研究团队发现CHD1缺失的SPOP突变前列腺癌细胞在去势后表现出胆固醇生物合成和雄激素反应相关基因的显著上调，并伴随细胞内胆固醇和胆固醇酯的积累。这些变化通过促进肿瘤内雄激素的生物合成，为雄激素受体（AR）提供了充足的配体，从而维持了AR的核定位和转录活性，即使在去势条件下也能保持AR信号的活跃，进而促进了去势抵抗性的发生发展。
该研究还深入揭示了CHD1在调控胆固醇生物合成中的关键作用。CHD1缺失会诱导一系列胆固醇生物合成关键酶的表达上调，包括HMGCS、HMGCR、MVK、SQLE和DHCR等。这些酶的表达增加是由SREBP2（一种调控胆固醇摄取和生物合成的关键转录因子）的表达增加所驱动的。研究发现，CHD1能够直接结合到SREBP2基因的启动子区域，并通过与SNF2H-ACF1染色质重塑复合体相互作用来抑制SREBP2的表达，从而发挥其对胆固醇生物合成的负向调控作用。这一发现不仅揭示了CHD1在脂质代谢中的非典型功能，也为理解CHD1缺失如何促进前列腺癌进展提供了重要的分子机制。
创新策略：阿比特龙联合阿托伐他汀的协同抗癌潜力
基于上述突破性发现，研究者们提出了一种创新的联合治疗策略：将抗雄激素治疗与胆固醇降低药物协同使用。实验结果令人鼓舞，这种联合治疗在CHD1缺失/SPOP突变的CRPC模型中表现出协同且持久的抗肿瘤效果。在体外细胞实验和体内肿瘤模型中，联合使用阿比特龙（一种CYP17A1抑制剂，用于阻断雄激素合成）和阿托伐他汀（一种他汀类药物，用于降低胆固醇合成）能够显著抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡，并降低AR的核定位。此外，在CHD1缺失/SPOP突变的前列腺癌GEMM模型中，联合治疗也显示出显著的肿瘤缩小效果，进一步证实了这种联合治疗策略的巨大潜力。
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展望未来：精准治疗与海外购药新选择
综上所述，本研究深入探讨了CHD1缺失在SPOP突变前列腺癌中的作用机制，揭示了CHD1通过抑制SREBP2来调控胆固醇生物合成，并通过促进肿瘤内雄激素合成来维持AR信号，从而导致去势抵抗性的发生。更重要的是，研究提出了将抗雄激素治疗与胆固醇降低药物联合使用的治疗策略，为携带CHD1缺失和SPOP突变的CRPC患者提供了新的治疗思路。这一发现不仅增进了我们对前列腺癌复杂分子机制的理解，还为开发基于生物标志物的精准治疗方案提供了重要的理论依据。未来的研究将进一步探索这种联合治疗策略在临床应用中的可行性和有效性，为改善前列腺癌患者的预后带来新的希望。
图 本研究模式图
原始出处：
CHD1 loss reprograms SREBP2-driven cholesterol synthesis to fuel androgen-responsive growth and castration resistance in SPOP-mutated prostate tumors. Nat Cancer. 2025 May 13. doi: 10.1038/s43018-025-00952-z. Epub ahead of print. PMID: 40360905.
