癌症治疗的未来正被不断涌现的创新疗法所重塑，其中，抗体偶联药物（ADC）无疑是近年来最受瞩目的明星之一。ADC巧妙地结合了传统化疗药物的强大杀伤力与抗体药物的精准靶向性，如同“智能导弹”般直击癌细胞，最大限度地减少对健康组织的损伤。自20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，ADC平台已在肿瘤治疗领域取得了显著成功，为无数癌症患者带来了新的希望。
然而，要充分释放ADC的巨大潜力，仍需应对诸多临床挑战，例如肿瘤的耐药性、异质性以及治疗相关的不良反应。为了克服这些障碍，科学家们正致力于开发更具创新性的ADC分子设计，并积极探索肿瘤特异性靶抗原和有效的生物标志物。目前，多种新型ADC形式已进入临床前和早期临床开发阶段，包括双特异性ADC、条件激活ADC、免疫刺激ADC、基于PROTAC的DAC以及双载荷ADC。这些前沿设计各具特色，旨在为癌症患者提供更广泛、更有效的治疗选择。
一、双特异性抗体偶联药物（ADC）：精准打击多重靶点
肿瘤的复杂性和耐药性常常限制了单一靶点疗法的抗肿瘤活性。为了应对这一挑战，双特异性ADC应运而生。这类药物能够同时结合两种不同的靶分子或细胞，从而增强抗肿瘤疗效，成为当前研究的热点。目前探索的设计主要分为两类：针对同一抗原不同表位的双特异性ADC，以及靶向两种不同抗原的双特异性ADC。
例如，MEDI4276是一种靶向HER2的四价ADC，在治疗难治性HER2阳性癌症的小鼠模型中显示出显著活性，但在临床试验中其疗效-安全性平衡不佳，在乳腺癌患者中总体有效率（ORR）较低。
另一款靶向HER2的双靶点ADC是ZW49，其独特的不对称结构实现了二价HER2结合。在I期临床研究中，ZW49在多种HER2阳性晚期癌症类型中展现出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，确认ORR达到28%，疾病控制率高达72%。MEDI4276和ZW49都旨在识别HER2并促进受体聚集、内化和溶酶体运输。
针对奥希替尼耐药问题，阿斯利康开发了AZD9592，这是一种EGFR/c-Met双靶点ADC。它通过可连接linker偶联新型拓扑异构酶1载荷，对c-MET具有更高的亲和力，旨在减少EGFR驱动的正常组织毒性。在PDX及耐药模型中，AZD9592单药或联用奥希替尼均展现出良好的抗肿瘤活性。
M1231是Sutro和默克子公司EMD Serono合作开发的MUC1/EGFR双抗ADC，采用非天然氨基酸定点偶联技术，通过可裂解VC连接子偶联微管抑制剂。临床前研究显示，其在食管鳞癌（ESCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者衍生的异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。
中国首个进入I期临床的双抗ADC是BL-B01D1，它靶向EGFR和HER3，采用其自有的Ac接头，具有更好的稳定性和亲水性。毒素为自有的喜树碱类似物ED04。其I期临床用药安全性良好，在10例可评估的非小细胞肺癌（NSCLC）末线患者中，ORR达到60%，DCR高达90%。
二、条件激活抗体偶联药物（ADC）：提升肿瘤特异性
传统的靶向药ADC有时会在非恶性组织上表达靶受体，导致不可避免的脱靶毒性，从而限制剂量或中断治疗。为解决这一问题，科学家们开发了以条件活性抗体为特征的新型ADC设计，即条件激活ADC。
这一设计理念借鉴了小分子前药的设计思路，通过赋予药物药理学上的非活性形式，然后在循环或特定器官中代谢为活性形式，从而提高体内稳定性和/或特异性。通过对多种蛋白酶敏感的可切割肽序列，目前已有多种条件激活ADC处于临床前和临床开发阶段，包括praluzatamab ravtansine和CX-2029。
此外，还有研究开发了具有pH响应性抗原结合位点的ADC。肿瘤微环境（TME）的酸性通常略高于大多数非恶性组织，这种pH差异可用于实现ADC的条件激活，通过抗原结合位点的可逆构象变化来提高肿瘤特异性。目前已开发出靶向EGFR、HER2、AXL和ROR2的各种pH依赖性ADC，并在多种临床前小鼠异种移植物模型中显示出良好的抗肿瘤活性。
三、免疫激动型抗体偶联药物（ISAC）：激活肿瘤免疫
过去十年癌症免疫疗法的革命性进展，激发了人们对将免疫激动剂与抗体偶联的新兴趣。在肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMP）触发的先天免疫激活背景下，与模式识别受体（PRRs）相互作用的免疫佐剂分子已成为癌症药物开发的焦点。将PRR激动剂特异性递送至肿瘤，通过偶联抗体实现局部激活先天免疫，是一种极具前景的方法。
临床前研究表明，与携带细胞毒性有效载荷的传统ADC相比，ISAC具有独特的潜在优势：首先，ISAC介导的抗肿瘤反应可以靶向多种肿瘤相关的DAMP；其次，ISAC介导的免疫刺激不仅激活抗原呈递细胞（APC），还可能激活其他肿瘤浸润免疫细胞，如T细胞；第三，ISACs在整个细胞免疫反应中引发免疫记忆效应，提供持久的抗肿瘤作用并降低复发风险。
在已表征的所有TLR中，TLR7、TLR8和TLR9是大多数ISAC的主要靶标。例如，抗HER2 TLR8 ISAC SBT6050（pertuzumab zuvotolimod）由通过可裂解连接子与帕妥珠单抗偶联的TLR8激动剂组成。尽管在早期临床研究中进行了测试，但由于细胞因子相关的不良事件以及缺乏足够的单药活性，最终导致这些研究终止。免疫激动型ISAC的药效和安全性仍有待临床的进一步检验。
四、基于PROTAC的药物偶联物（DAC）：靶向蛋白降解
基于PROTAC的DAC是一类新型的靶向疗法，它们携带蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）而非传统的细胞毒性有效载荷。DAC形式有望通过利用基于抗体的药物递送能力，提供高水平的肿瘤特异性和持久活性，进一步提高这种新模式的临床实用性。
DAC的单克隆抗体部分识别肿瘤相关抗原，触发DAC-抗原复合物的内化。连接子在蛋白水解、酸性和/或还原条件下降解，从而将结合的PROTAC分子释放到细胞质中。通过E3连接酶的参与导致感兴趣的蛋白质（POI）泛素化，从而导致POI的降解。一些DAC正处于早期临床开发阶段，例如靶向含溴结构域蛋白4（BRD4）的DAC正在CLL1阳性急性髓细胞白血病（AML）患者中进行测试；以及靶向G1至S相变1蛋白（GSPT1）的ORM-5029，该DAC目前正在HER2阳性乳腺癌患者中测试。
五、双载荷抗体偶联药物（ADC）：协同增效新策略
大多数实体瘤由异质性癌细胞亚群组成，它们具有不同的基因表达谱和对药物的敏感性水平。因此，临床实践中通常采用涉及具有不同作用模式的多种药物的联合方案。双载荷ADC有望作为单一药物引发相加或协同效应，并在维持简单给药范围的同时克服治疗难治性肿瘤患者的耐药性。
2017年，研究人员报道了一种使用含有两个正交掩蔽的半胱氨酸残基的支链化学连接子生产双载荷ADC的方法。通过顺序偶联有效载荷，能够以16的DAR将MMAE和MMAF均匀偶联到抗CD30抗体上。这种双载荷ADC在表达CD30阳性MDR阴性的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的小鼠异种移植物模型中显示出强大的活性。
除了具有MMAE和MMAF有效载荷的ADC之外，随着结合两种不同有效载荷类别的ADC的开发，双载荷ADC的临床潜力得到了进一步探索。例如，asterlin加上与抗FolRα抗体偶联的TLR激动剂的组合，其在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤活性和免疫记忆。目前，双载荷ADC潜力的研究仍处于探索的早期阶段。
结语：ADC的未来展望与患者新选择
抗体偶联药物（ADC）展现出巨大的治疗潜力，但要充分实现这一潜力，仍需克服耐药性、肿瘤内和瘤瘤间异质性以及治疗相关不良事件（TRAE）的风险等关键挑战。本文介绍的新兴ADC模式，如双特异性ADC和双载荷ADC，有望解决耐药性和肿瘤异质性问题；而条件激活ADC则可能增加肿瘤特异性并降低不良事件的发生率。
将ADC平台与其他干预策略相结合，例如免疫调节和降解传统上难以治疗的靶点，为实施多模式癌症治疗以及与化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向治疗的联合应用提供了广阔的机会。对于寻求最新靶向药治疗方案的患者，了解这些前沿进展至关重要。MedFind致力于为癌症患者提供全面的支持，包括海外靶向药代购服务，帮助患者获取全球最新的抗癌药物。同时，MedFind的AI问诊服务可以为患者提供个性化的初步咨询，并提供全面的药物信息与诊疗指南，助力患者做出更明智的治疗选择。
参考资料：
1.Targeting neutrophils for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 May 15
