肝内胆管癌（iCCA）是一种高度恶性的肝脏肿瘤，其治疗面临严峻挑战。多数患者在确诊时已处于晚期，错失手术机会。尽管近年来基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法在多种晚期肿瘤中取得了显著进展，但由于肝内胆管癌独特的肿瘤免疫微环境（TIME），其对免疫治疗的响应仍不尽如人意。这主要归因于肿瘤微环境中淋巴细胞浸润不足以及大量免疫抑制性细胞的积聚。因此，深入解析驱动免疫抑制性TIME形成的关键分子及其调控机制，并探索有效的联合治疗策略，对于提升肝内胆管癌的治疗效果至关重要。
肿瘤微环境中的免疫抑制机制与巨噬细胞重编程
肝脏作为重要的免疫耐受器官，富含多种巨噬细胞，包括常驻的库普弗细胞和外源募集的单核细胞来源巨噬细胞。随着测序技术的进步，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能异质性得到了更全面的认识。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞能够“重编程”巨噬细胞，使其转变为免疫抑制表型，从而帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。分泌蛋白作为细胞间通讯的主要介质，在肿瘤微环境的重塑中扮演着关键角色。然而，肿瘤细胞来源的分泌蛋白如何直接影响肿瘤微环境的重塑，仍是当前癌症研究的重点和难点。
CD109：肝内胆管癌治疗的潜在新靶点
一项发表于《Journal of Hepatology》的突破性研究，由中国科学技术大学附属第一医院的崔天铭博士、刘连新教授、王嘉倍教授和刘尧教授团队共同完成，为肝内胆管癌的治疗带来了新的希望。该研究综合运用蛋白质组学、单细胞转录组测序、质谱流式细胞术（CyTOF）等前沿技术，成功筛选并鉴定出一种与肿瘤免疫抑制密切相关的关键分泌蛋白——肿瘤来源的可溶性CD109（sCD109）。
研究发现，sCD109的表达升高与免疫抑制性肿瘤免疫微环境紧密相关。它能够显著促进CD73⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的富集，进而有效抑制T细胞的免疫应答。在分子机制层面，sCD109通过激活FcγRI/SYK/NF-κB信号通路，上调CD73的mRNA转录。更令人关注的是，sCD109还可被巨噬细胞摄取进入胞质，并通过与E3泛素连接酶TRIM21竞争结合位点，抑制CD73蛋白的降解，从而双重促进CD73的表达和功能。
CD109与PD-L1联合阻断：提升免疫治疗效果
这项研究的进一步发现揭示了CD109在肝内胆管癌治疗中的巨大潜力。通过细胞分子实验和多种动物模型验证，研究团队证实了CD73⁺ TAMs的起源及其受CD109调控的关键分子机制。更重要的是，靶向阻断CD109能够显著改善免疫抑制性肿瘤免疫微环境，增强iCCA对免疫治疗的响应。研究结果表明，联合阻断CD109和PD-L1（一种常见的免疫检查点抑制剂靶点）可以有效增强淋巴细胞的浸润与功能，延长抗肿瘤免疫反应的持续时间，为肝内胆管癌患者提供了新的联合治疗策略。
综上所述，这项研究不仅揭示了肿瘤细胞分泌的CD109通过重编程巨噬细胞促进肿瘤免疫逃逸和进展的机制，更重要的是，它将CD109确立为肝内胆管癌治疗的潜在新靶点。这一发现为开发针对肝内胆管癌的靶向药和优化免疫疗法提供了重要的理论基础和方向。
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摘译自
CUI T, LIU Y, WANG J, et al. Tumor-Derived CD109 orchestrates reprogramming of tumor-associated macrophages to dampen immune response[J]. J Hepatol, 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.03.035. [Epub ahead of print].
