小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强的肺癌类型，其治疗长期以来主要依赖化疗和放疗。随着医学研究的不断深入，SCLC的多模式治疗策略也在持续演进，特别是免疫疗法（IO）的加入，正在改变治疗格局。本文将重点介绍SCLC多模式治疗中值得关注的三个重要进展。
1. 局限期SCLC：放化疗后巩固免疫治疗带来生存获益
对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），同步放化疗（通常采用铂类联合依托泊苷方案）已是标准治疗模式，一项荟萃分析显示，相比单纯化疗，放化疗可将总生存期（OS）提高5.4%。然而，如何进一步改善预后一直是研究焦点。
备受关注的III期ADRIATIC研究（NCT03703297）评估了在LS-SCLC患者完成同步放化疗后，使用免疫检查点抑制剂（ICI）进行巩固治疗的效果。研究纳入了730名患者，他们在放化疗后接受了度伐利尤单抗（durvalumab）、度伐利尤单抗联合替西木单抗（tremelimumab）或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗巩固治疗显著改善了患者的生存。度伐利尤单抗组的中位OS达到55.9个月（95% CI, 37.3-未达到），而安慰剂组为33.4个月（95% CI, 25.5-39.9），风险比（HR）为0.73（98.321% CI, 0.54-0.98; P=.01）。无进展生存期（PFS）也同样得到改善，度伐利尤单抗组中位PFS为16.6个月（95% CI, 10.2-28.2），安慰剂组为9.2个月（95% CI, 7.4-12.9），HR为0.76（97.195% CI, 0.59-0.98; P=.02）。
FIGURE 1. Adverse Events Reported in the ADRIATIC Trial
尽管ADRIATIC研究取得了积极成果，但并非所有免疫治疗方案都显示出相似的益处。例如，III期NRG LU005研究（NCT03811002）中，同步和巩固使用阿替利珠单抗（atezolizumab）并未显著改善OS、PFS或降低远处转移和局部复发率。目前，III期KEYLYNK-013研究（NCT04624204）正在评估帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合同步放化疗及巩固治疗的疗效，结果值得期待。
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2. 放疗技术的演进：优化分割方案与预防性脑照射的再评估
在LS-SCLC的同步放化疗中，放疗的最佳实施方式仍在不断探索。每日一次（QD）与每日两次（BID）的放疗分割方案是研究的重点之一。Intergroup 0096试验显示，每日两次治疗的5年生存率（26%）高于每日一次（16%），但每日两次治疗的≥3级食管炎风险增加一倍（32% vs 16%）。
III期CONVERT研究（NCT00433563）进一步比较了每日两次45 Gy（30次分割）与每日一次66 Gy（33次分割）的疗效。研究发现，两种方案在OS和PFS上没有统计学差异，表明每日一次大分割放疗并不优于每日两次。两种方案的3/4级食管炎和放射性肺炎发生率相似。
目前，每日一次和每日两次放疗都被认为是LS-SCLC的可接受方案。然而，一项针对美国放射肿瘤医生的调查显示，尽管40%的医生偏好每日两次，但实际应用中每日一次更为普遍（24%），主要原因在于患者便利性和诊所流程管理。
预防性脑照射（PCI）在SCLC治疗中的作用也在发生变化。传统观点认为PCI能降低脑转移风险，但伴随神经毒性风险。一项包含987名SCLC患者的荟萃分析显示，PCI可使3年OS提高5.4%。然而，该分析中的研究并未强制要求治疗前进行脑部影像学检查。随后的研究，特别是针对广泛期SCLC（ES-SCLC）且基线无脑转移患者（入组前进行MRI筛查）的试验显示，PCI并未带来OS获益。这些结果促使PCI在特定ES-SCLC患者中的使用减少。
3. 生物标志物驱动的个体化治疗：SCLC亚型与免疫治疗应答
近年来，对SCLC分子特征的深入研究揭示了其异质性，并根据转录因子（如ASCL1、NEUROD1、POU2F3）的差异表达或炎症基因特征，将SCLC分为A、N、P、I四种亚型。
FIGURE 2. Subtype Distribution in SCLC
一些研究结果提示，基于生物标志物选择治疗方案，特别是免疫治疗，可能实现个体化精准治疗。III期IMpower133研究（NCT02763579）显示，在广泛期SCLC患者中，阿替利珠单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗，可改善OS（12.3个月 vs 10.3个月）。尽管该研究未按亚型分层，但后续分析提示，SCLC-I亚型患者可能从阿替利珠单抗治疗中获益更大（OS 18个月 vs 安慰剂组10个月）。
类似地，III期CASPIAN研究（NCT03043872）也发现，SCLC-I亚型患者从免疫治疗中获益最明显。该研究中，初治ES-SCLC患者接受依托泊苷-铂类化疗联合度伐利尤单抗或度伐利尤单抗联合替西木单抗。对部分患者进行分子亚型分析后发现，度伐利尤单抗组相比单纯化疗组在各亚型中均显示OS获益，其中SCLC-I亚型患者的OS数值最高（中位24.0个月）。
未来的研究将进一步探索如何根据患者的SCLC亚型匹配最佳治疗方案，从而推动SCLC个体化治疗的发展。
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