肝细胞癌（HCC）是全球范围内威胁生命健康的恶性肿瘤之一，尤其在中国，其高发病率和死亡率给患者家庭带来沉重负担。尽管近年来晚期肝细胞癌的系统治疗取得了突破，例如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案显示出不错的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但对于部分高风险患者（如伴有失代偿性肝硬化、门静脉高压）以及一线治疗失败的患者而言，仍迫切需要更有效的二线治疗方案。
联合使用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4免疫疗法在多种癌症中展现出潜力。理论上，PD-1/PD-L1抑制剂能解除肿瘤对T细胞的抑制，而CTLA-4抑制剂则能进一步增强T细胞的激活和浸润。然而，已获批的CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗、曲美木单抗）在肝细胞癌治疗中虽然有效，但也伴随免疫相关不良事件（irAEs）的风险，且在清除肿瘤内的调节性T细胞（Tregs）方面能力有限。
Porustobart（研发代号HBM4003）是一款由和铂医药开发的新型抗CTLA-4单克隆抗体。与传统CTLA-4抗体不同，Porustobart通过增强抗体依赖性细胞毒作用（ADCC），能更有效地清除Tregs，在临床前研究中显示出更强的抗肿瘤活性。特瑞普利单抗（Toripalimab）是中国自主研发的PD-1单克隆抗体，已在晚期肝细胞癌的一线治疗中证实了其疗效。基于此，一项I期临床研究旨在评估Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌二线治疗的初步疗效和安全性，并探索潜在的生物标志物。
研究方法概述
这项研究是一项开放标签、剂量递增和剂量扩展的I期临床试验。本文重点报告了剂量扩展部分的数据。研究纳入的患者需满足以下主要条件：年龄≥18岁；经组织学确诊的肝细胞癌；BCLC分期为C期或不适合局部治疗的B期；以及一线治疗失败。根据一线治疗方案的不同，患者被分为两个队列：
- 队列1：一线接受过至少一种抗VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后疾病进展，但未接受过抗PD-1/PD-L1治疗。
- 队列2：一线接受抗PD-1/PD-L1治疗联合抗血管生成药物（如抗VEGFR-TKI或抗VEGF/VEGFR单抗）后疾病进展。
研究中，Porustobart的剂量确定为0.45 mg/kg，特瑞普利单抗剂量为240 mg，每21天为一个治疗周期。患者持续接受治疗，直至疾病进展、临床获益不再明显、出现不可耐受的毒性或患者选择退出。
疗效结果分析：一线治疗史是关键因素
中位随访时间为15.9个月。共有26例患者的疗效可进行评估（队列1有15例，队列2有11例）。根据RECIST 1.1标准评估结果如下：
- 总体疗效：6例患者（23.1%）达到部分缓解（PR），11例（42.3%）病情稳定（SD），9例（34.6%）疾病进展（PD）。总体客观缓解率（ORR）为23.1%（95% CI 9.0-43.6），疾病控制率（DCR）为65.4%（95% CI 44.3-82.8）。
- 按队列分析：值得注意的是，所有客观缓解（PR）均出现在队列1（一线TKI治疗失败）的患者中。队列1的ORR高达40.0%（95% CI 16.3-67.7），DCR为73.3%（95% CI 44.9-92.2）。相比之下，队列2（一线PD-1联合抗血管生成治疗失败）的患者未获得客观缓解，ORR为0，DCR为54.5%（95% CI 23.4-83.3）。
达到客观缓解的患者，其靶病灶最大缩小幅度超过50%，缓解持续时间（DOR）范围为1.5至>15.0个月。
中位无进展生存期（PFS）总体为4.2个月（95% CI 1.6-7.0）。队列1的中位PFS数值上优于队列2，分别为5.7个月和3.8个月。1年PFS率分别为37%（队列1）和10%（队列2）。
中位总生存期（OS）在研究结束时尚未达到。队列1的1年OS率高达100%，显著高于队列2的40%。
这些数据强烈提示，Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌的二线治疗，对于一线接受TKI治疗后进展的患者可能具有更好的疗效。
安全性评估：可管理的风险
所有患者均接受了至少一剂研究药物治疗。中位Porustobart治疗持续时间为65天。多数患者（96.4%）经历了治疗期间出现的不良事件（TEAEs），其中57.1%为≥3级TEAEs。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为89.3%，其中46.5%为≥3级TRAEs。
最常见的TEAEs包括贫血（46.4%）、血小板计数减少（42.9%）、ALT升高（35.7%）和AST升高（35.7%）。严重不良事件（SAEs）发生率为42.9%，其中32.1%被认为与治疗相关。所有SAEs均通过适当的临床干预得到有效管理并最终解决。
有4例患者（14.3%）因TEAEs停止了研究治疗，但未发生治疗相关的死亡事件。
免疫相关不良事件（irAEs）发生率为67.9%。最常见的irAEs是肝功能异常（32.1%）和发热（21.4%）。尽管约三分之一的患者出现肝功能异常，但研究期间没有患者发展为肝性脑病或与研究药物相关的门静脉高压出血。少数患者出现了更显著的肝酶或胆红素升高，但总体而言，接受这种双重免疫治疗的肝细胞癌患者发生肝失代偿的风险相对较低，安全性可控。
结论与展望
这项I期临床研究的初步结果令人鼓舞。Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌的二线治疗方案，尤其是在一线接受TKI治疗后疾病进展的患者群体中，展现出了良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。这一组合疗法有望为这部分患者提供一个新的治疗选择。
当然，作为一项I期研究，其样本量有限，研究结果仍需在更大规模的临床试验中进一步验证。未来的研究将有助于更全面地评估该组合疗法在不同患者亚群中的疗效、安全性和最佳应用策略。
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