FH缺陷型肾细胞癌（FH-deficient RCC）是一种罕见但极具侵袭性的肾癌类型，对患者生命构成严重威胁。尽管其发病率不高，但由于其独特的生物学特性和普遍存在的转移倾向，治疗上面临巨大挑战。深入了解这种恶性肿瘤的分子机制，对于开发有效的抗癌药和靶向药至关重要。
为了更全面地认识FH缺陷型肾细胞癌，四川大学华西医院的研究团队进行了一项大规模、整合性的基因组学研究。该研究对126例FH缺陷型肾细胞癌样本进行了深入的分子分析，旨在揭示FH基因改变模式与肿瘤异质性的关系，并探索新的诊断和治疗方法。研究建立了一种基于CpG位点特异性甲基化的标记，能够更精确地识别FH缺陷型肾细胞癌。
通过转录组学分析，研究团队惊人地发现了FH缺陷型肾细胞癌存在三种截然不同的分子亚型。这三种亚型在基因表达和通路富集上表现出显著差异：第一亚型（C1）富集了与免疫、血管生成和基质相关的通路；第二亚型（C2）与WNT、Notch和MAPK等信号通路活跃相关；而第三亚型（C3）则表现出更高的细胞增殖和干性特征。
FH缺失会导致延胡索酸（fumarate）在细胞内蓄积，这种代谢物会深刻影响致癌信号传导、抗氧化反应和细胞表型变化，包括导致DNA和组蛋白高甲基化、HIF1α稳定化、蛋白质琥珀化、诱导假性缺氧、促进上皮-间充质转化（EMT）以及驱动先天免疫等。然而，将这些机制层面的理解转化为有效的靶向治疗方案仍然具有挑战性。
更重要的是，这些分子亚型与患者对现有治疗方案的反应密切相关。研究发现，对于联合使用免疫检查点阻断（ICB）和抗血管生成治疗的方案，C1亚型的患者似乎能获得最大的生存获益；C2亚型的肿瘤对这种联合疗法表现出中度反应；然而，C3亚型的肿瘤对抗血管生成单药治疗以及其与ICB的联合治疗反应均不佳。这提示我们，根据分子亚型选择治疗策略，有望实现更精准的靶向治疗。尽管厄洛替尼联合贝伐珠单抗曾在II期临床试验中显示出对FH缺陷型肾细胞癌的良好活性，但真实世界的数据显示其疗效存在不确定性，且基于ICB的疗法反应也各不相同，这进一步凸显了分子分型的必要性。
图1 FH缺陷型RCC的三种分子亚型概述（摘自Nature Communications）
这项发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的研究，不仅加深了我们对FH缺陷型肾细胞癌侵袭性生物学行为的理解，更重要的是，它为基于分子特征的精准医学治疗策略提供了新的方向和见解。通过识别不同的分子亚型和潜在的治疗靶点，未来有望为不同亚型的FH缺陷型肾细胞癌患者制定更有效的抗癌药和靶向药治疗方案。
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参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59513-8
