转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌中最常见的类型，晚期患者的治疗面临诸多挑战。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向药物显著改善了患者的预后。然而，许多患者在接受免疫治疗后仍会出现疾病进展，此时如何选择后续治疗方案成为临床上的难题。
在一项名为SNAPI（NCT04904302）的II期临床试验中，研究人员探索了多靶点酪氨酸激酶抑制剂Sitravatinib联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo），用于治疗既往接受过免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展的转移性透明细胞肾细胞癌患者的疗效和安全性。
SNAPI试验设计与患者特征
SNAPI是一项由研究者发起的、单臂、开放标签、多中心II期研究。入组患者为18岁及以上、经组织学或细胞学证实为转移性或晚期透明细胞肾细胞癌（或含透明细胞成分的肾细胞癌）的患者。这些患者既往接受过1或2线晚期或转移性治疗，且最近一次治疗包含PD-1/PD-L1检查点抑制剂、Cabozantinib（商品名：Cabometyx）或Lenvatinib（商品名：Lenvima）。入组要求患者在接受PD-1/PD-L1治疗方案后6个月内出现疾病进展，至少有一个可测量病灶，且Karnofsky体能状态评分≥70分。
根据既往治疗情况，患者被分为三个队列：
- 队列A：既往接受过纳武利尤单抗/Ipilimumab（商品名：Yervoy）治疗后进展（n=2）。
- 队列B：既往接受过Pembrolizumab（商品名：Keytruda）/Axitinib（商品名：Inlyta）治疗后进展（n=6）。
- 队列C：既往接受过Cabozantinib或Lenvatinib治疗后进展（n=6）。
所有患者接受口服Sitravatinib 100 mg每日一次，联合静脉注射纳武利尤单抗 480 mg每4周一次。
研究的主要终点是24周时的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间、不良事件（AE）发生率以及健康相关生活质量。
在总共14例入组患者中，多数为男性（71.4%），中位年龄50岁。患者既往接受过1线（42.9%）或2线（57.1%）系统治疗。IMDC风险分组包括低危（14.3%）、中危（78.6%）和高危（7.1%）。ECOG体能状态评分为0分（71.4%）和1分（28.6%）。
疗效与安全性数据
在总患者人群（n=14）中，24周时的客观缓解率（ORR）为14.3%，24周时的疾病控制率（DCR）为35.7%。值得注意的是，在队列A和队列B中各报告了1例部分缓解（PR）。在队列A和B的合并分析中，24周ORR为25%，DCR为62.5%。相比之下，在队列C（既往接受过Cabozantinib或Lenvatinib治疗）中，24周ORR和DCR均为0%。
总患者人群的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95% CI，3.8-未达到[NR]），中位总生存期（OS）为13.3个月（95% CI，8.77-NR）。
安全性方面，所有患者均发生了任何级别的不良事件。其中，42.9%的患者发生了3/4级不良事件，14.3%的患者发生了任何级别的免疫相关不良事件。64.3%的患者需要暂停用药，50%的患者需要降低Sitravatinib剂量。50%的患者发生了严重不良事件。
研究结论与展望
研究作者指出，尽管由于Sitravatinib的开发中止导致试验提前终止，样本量有限，但Sitravatinib联合纳武利尤单抗在免疫检查点抑制剂治疗后进展、且未接受过Cabozantinib或Lenvatinib治疗的转移性透明细胞肾细胞癌患者中显示出可控的安全性，并带来了一定的临床获益。
研究人员推测，在队列A和B中观察到的25%的ORR可能主要归因于Sitravatinib本身的抗肿瘤活性，而非其恢复ICI敏感性的作用。考虑到目前已有多种在ICI后线治疗中有效的类似药物，以及新药Belzutifan（商品名：Welireg）的出现，Sitravatinib的进一步开发前景有限。
这项II期研究的结果为免疫治疗后进展的肾细胞癌患者提供了部分数据，但同时也凸显了该领域治疗方案选择的复杂性。对于患者而言，了解最新的临床研究进展和可用的治疗药物至关重要。
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Progressive ccRCC | 
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