肝细胞癌（HCC）作为全球范围内致死率极高的癌症之一，给患者及其家庭带来了沉重的负担。尽管手术切除是传统的治疗基石，但高复发率限制了其长期疗效。近年来，以PD-1/PD-L1轴为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法为多种癌症带来了革命性的改变，但在肝细胞癌中的缓解率相对较低（约15-30%），且总生存期获益有限。
这种疗效差异很大程度上归因于肿瘤微环境（TME）的复杂性和免疫抑制状态。在肝细胞癌的肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）扮演着关键角色。它们具有高度可塑性，既可能发挥抗肿瘤作用，也可能被重编程为促进肿瘤生长和免疫逃逸的M2样巨噬细胞。深入理解TAM的功能和调控机制，对于克服免疫疗法耐药性、提升肝细胞癌患者的治疗效果至关重要。
复旦大学最新研究：揭示NUPR1在肝细胞癌免疫抑制中的关键作用
2025年4月30日，复旦大学附属中山医院的代智和余一祎教授团队在国际知名期刊《Advanced Science》上发表了一项重要研究成果。该研究深入探讨了核蛋白1（NUPR1）基因在肝细胞癌肿瘤浸润巨噬细胞（TAM）中介导免疫抑制并影响免疫治疗效果的作用。
研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据分析以及体内外功能实验，发现NUPR1在TAM中高表达，并被确定为关键的调控因子。NUPR1的高表达与M2巨噬细胞极化增强、免疫检查点PD-L1和SIRPA表达增加密切相关，这直接导致了CD8+ T细胞的功能耗竭和免疫治疗反应的减弱。从机制上看，NUPR1通过抑制ERK和JNK信号通路，营造了有利于肿瘤进展的免疫抑制微环境。
乳酸化：驱动NUPR1上调的幕后推手
这项研究还揭示了一个重要的调控机制：肿瘤细胞产生的乳酸，可以通过诱导巨噬细胞的组蛋白乳酸化（特别是H3K18位点），从而上调NUPR1的转录表达。这形成了一个强化免疫抑制的反馈回路，即肿瘤产生乳酸 -> 巨噬细胞NUPR1上调 -> 免疫抑制增强 -> 有利于肿瘤生长和乳酸产生。
（图源自Advanced Science）
靶向NUPR1：肝细胞癌免疫治疗的新策略？
NUPR1作为一个转录调控因子，已知在多种癌症中过表达，并与肿瘤的生存、增殖和化疗耐药性有关。一些化合物，如传统上用于治疗精神症状的三氟拉嗪（Trifluoperazine）以及ZZW-115，已被鉴定为NUPR1的选择性抑制剂，显示了其作为癌症治疗靶点的潜力。然而，以往的研究多集中在肿瘤细胞内的NUPR1作用，其在肿瘤微环境中的功能尚未被充分探索。
复旦大学的这项研究填补了这一空白，并带来了令人振奋的发现：在临床前模型中，药理学抑制NUPR1可以逆转M2巨噬细胞极化，有效抑制肿瘤生长，并显著增强抗PD-1疗法的疗效。这表明NUPR1不仅可以作为预测免疫治疗反应性的潜在生物标志物，更重要的是，它可以成为增强肝细胞癌免疫治疗效果的潜在治疗靶点。
展望未来：为肝细胞癌患者带来更多希望
这项研究深入阐明了NUPR1在肝细胞癌肿瘤微环境免疫抑制中的作用及其受乳酸化的调控机制，为理解肿瘤免疫逃逸提供了新的视角。靶向NUPR1的策略有望克服当前免疫检查点抑制剂在肝细胞癌中面临的耐药性问题，为肝细胞癌患者带来更有效的治疗方案。
随着癌症研究的不断深入，新的靶点和治疗方法层出不穷。对于肝细胞癌患者而言，及时了解最新的研究进展、前沿疗法（如靶向药、免疫疗法）以及可能的药物获取途径至关重要。如果您希望获取更多关于肝细胞癌、靶向药、免疫疗法的信息，了解最新的临床研究动态，或者寻求专业的AI问诊服务，甚至需要海外靶向药代购服务，可以关注MedFind平台，获取全面的抗癌资讯和支持。
参考消息：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413095
