结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其治疗方案的制定很大程度上取决于疾病的分期。对于局部进展期（II-III期）的结直肠癌患者，术后辅助化疗是标准的治疗手段，但其疗效存在显著的个体差异。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术作为一种新兴工具，为评估术后复发风险提供了新的视角。通过检测ctDNA，不仅可以识别术后体内可能残留的肿瘤细胞，还能预测患者的无病生存期（DFS）。然而，当前术后立即进行的ctDNA检测灵敏度有限，这给是否需要进行辅助化疗的决策带来了挑战。更令人担忧的是，即使接受了辅助化疗，仍有相当一部分患者未能清除ctDNA，最终导致肿瘤复发。因此，开发更为灵敏的ctDNA检测方法，并深入理解结直肠癌的进展机制，对于改善患者的预后至关重要。
Nature Cancer重磅研究：WES-ctDNA检测新突破
近日，国际顶级期刊《Nature Cancer》在线发表了一项题为“Whole-exome tumor-agnostic ctDNA analysis enhances minimal residual disease detection and reveals relapse mechanisms in localized colon cancer”的最新研究成果。这项研究利用全外显子测序（WES）技术，对两组独立的复发性结直肠癌患者的ctDNA进行了深入分析。研究团队还结合了转录组学和蛋白质组学分析，旨在更全面地理解结直肠癌的进展机制。
研究共纳入了320名局部进展期结直肠癌患者，其中25名复发患者被纳入发现队列进行ctDNA分析。这些患者在手术前、术后以及复发时均采集了血液样本。此外，研究还纳入了一个包含15名丹麦复发性结直肠癌患者的验证队列。
WES-ctDNA：显著提升微小残留病（MRD）检测灵敏度
研究团队采用全外显子测序（WES）技术对患者的ctDNA进行了测序，分析了体细胞单核苷酸变异（SNVs）、小片段插入和缺失（indels）以及拷贝数变异（CNVs）。结果显示，所有复发患者在基线和复发时的血液样本中都能检测到至少一种体细胞突变。与组织样本相比，血液样本在检测肿瘤异质性方面展现出优势，并且能更好地反映肿瘤的克隆进化过程。
研究重点比较了基于WES的肿瘤不可知（Tumor-Agnostic, TA）方法与基于肿瘤信息（Tumor-Informed, TI）的个性化检测方法。结果令人振奋：WES-TA方法在检测微小残留病（MRD）方面表现出更高的灵敏度，能够在术后立即检测到ctDNA。在发现队列中，其灵敏度高达86.7%，而在验证队列中更是达到了100%。同时，该方法保持了95%的特异性，优于现有的商业和学术检测方法。这意味着WES-ctDNA检测有望成为结直肠癌术后监测和复发预警的有力工具。
揭示复发机制：免疫逃逸与EMT通路激活
通过对复发时获得的体细胞突变和CNVs进行深入分析，研究发现免疫逃逸是局部结直肠癌进展的主要驱动机制。此外，研究还观察到上皮-间质转化（EMT）通路的激活与复发密切相关，这为未来的靶向治疗提供了新的潜在方向。蛋白质组学分析进一步印证了这一发现，显示与抗原呈递和处理相关的基因在转移性组织中表达水平较低，提示肿瘤可能通过抑制免疫反应来逃避免疫系统的监控。
ctDNA分析指导靶向治疗：为患者带来新希望
这项研究还探讨了ctDNA分析在指导靶向治疗中的应用潜力。通过分析复发患者的ctDNA，研究人员识别出多种潜在的可靶向突变，这些突变与OncoKB数据库中的治疗建议相匹配。例如，PIK3CA、TSC2、ARID1A等基因的突变在复发患者中较为常见，而这些突变与相应的靶向药（如alpelisib、everolimus等）具有潜在的治疗效果。此外，类器官模型实验进一步验证了靶向治疗在清除MRD方面的潜力，显示出比传统辅助化疗更好的疗效。
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总而言之，这项发表在《Nature Cancer》上的研究通过全外显子测序技术，显著提升了结直肠癌微小残留病（MRD）的检测灵敏度，为患者的术后监测提供了更强大的工具。研究不仅揭示了免疫逃逸和EMT通路激活在肿瘤进展中的关键作用，为开发新的治疗策略提供了理论基础，还强调了靶向治疗在清除MRD方面的潜力，为未来的临床试验设计指明了方向。这项研究不仅推动了结直肠癌精准医疗的发展，也为其他实体瘤的治疗带来了新的思路和希望。
图 本研究实验设计图
原始出处：
Whole-exome tumor-agnostic ctDNA analysis enhances minimal residual disease detection and reveals relapse mechanisms in localized colon cancer. Nat Cancer. 2025 Apr 29. doi: 10.1038/s43018-025-00960-z. Epub ahead of print. PMID: 40301653.
