引言：肿瘤免疫治疗的新视角——肥大细胞
肥大细胞（Mast Cells, MCs）是广泛存在于人体结缔组织中的一类免疫细胞，其细胞内含有丰富的炎症介质，如组胺。长期以来，人们主要将肥大细胞与过敏反应和自身免疫性疾病联系起来。然而，最新的研究正逐渐揭示肥大细胞在肿瘤发生发展中的重要作用。它们不仅能影响肿瘤细胞的行为和肿瘤微环境（TME），还可能成为调节抗肿瘤免疫反应的关键角色。
尽管肥大细胞在不同癌症类型中可能表现出促进或抑制肿瘤的双重功能，这取决于它们在肿瘤内部或周围的位置以及与肿瘤微环境其他成分的相互作用，但正是这种复杂性，使得肥大细胞成为一个尚未被充分探索但极具潜力的癌症免疫治疗靶点。
肥大细胞的生物学特性：肿瘤微环境中的“多面手”
肥大细胞起源于骨髓造血干细胞，在血液中循环后迁移至外周组织，并在特定信号（如干细胞因子、IL-4）的作用下发育成熟。它们广泛分布于上皮、粘膜、胃肠道、腺体以及神经和血管周围区域，是组织中的“常驻”免疫细胞。
肥大细胞表面拥有多种受体，一旦被激活，便能释放多种生物活性分子。这些分子包括预先储存在颗粒中的组胺、类胰蛋白酶、蛋白酶等，以及新合成的白三烯、前列腺素、细胞因子（如IL-4、TNFα、TGF-β、IL-1β）和趋化因子（如IL-18、CCL2、CCL4）。肥大细胞的激活和介质释放过程称为脱颗粒，可分为快速释放整个颗粒内容的过敏性脱颗粒和更具选择性的分段脱颗粒。
肥大细胞的活化和脱颗粒能够影响局部组织微环境，例如引起血管扩张和血管生成，并可能激活全身免疫反应。除了经典的快速脱颗粒导致急性症状外，肥大细胞也能通过缓慢释放特定介质，参与慢性炎症和局部组织改变，这在癌症的发生发展中尤为重要。
肥大细胞在癌症中的复杂作用：促瘤与抑瘤的平衡
肥大细胞在癌症领域受到越来越多的关注，但其作用具有显著的两面性。
促肿瘤功能：
肥大细胞可以通过支持血管生成、炎症反应和组织重塑来促进癌症进展。它们释放的蛋白酶（如类胰蛋白酶、糜蛋白酶）能降解细胞外基质，促进肿瘤生长、血管生成和转移。此外，肥大细胞分泌的VEGF、PDGF-β和IL-6等生长因子也直接促进肿瘤细胞增殖和血管形成。例如，在胰腺癌中，肿瘤内肥大细胞的聚集通常与不良预后相关。
抗肿瘤功能：
另一方面，肥大细胞作为“前哨”细胞，可以通过释放趋化因子（如CXCL10、CLL3、CCL5）招募CD8+ T细胞和CD4+ T细胞等其他免疫细胞进入肿瘤微环境，并调节它们的活性。它们还能通过上调MHC-II和共刺激分子，在局部发挥抗原呈递细胞（APC）的作用，进一步激活T细胞。肥大细胞分泌的组胺和TNF-α等介质也对T细胞的活化和功能调节至关重要。
总而言之，肥大细胞在肿瘤、基质和免疫微环境中诱导的促肿瘤和抗肿瘤信号之间的动态平衡，最终决定了它们对肿瘤生长的影响。深入理解这些相互作用机制，对于探索如何将肥大细胞作为优化癌症治疗预后的靶点具有重要意义。
肥大细胞与肿瘤微环境中其他免疫细胞的“对话”
肥大细胞还能通过与其他免疫细胞的相互作用，调节肿瘤微环境中的免疫抑制或抗肿瘤免疫反应。例如，在某些癌症模型中，活化的肥大细胞可以通过CCL2/CCR2轴促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润，并通过CD40L/CD40轴增强MDSCs的抑制活性，甚至促进调节性B细胞（Breg）的扩增，从而加剧局部免疫抑制。
然而，在结直肠癌等情况下，肥大细胞可以“切换”调节性T细胞（Tregs）的功能，使其从产生免疫抑制因子IL-10转变为产生促炎症因子IL-17，从而获得促炎症表型。这种转变依赖于OX40L/OX40轴和IL-6信号的协同作用。此外，肥大细胞衍生的TNF-α、骨桥蛋白以及共刺激分子的表达，都能促进CD8+ T细胞的活化和增殖。它们甚至可以通过释放白三烯B4影响效应性CD8+ T细胞向炎症部位的归巢。在黑色素瘤模型中，TLR2激活的肥大细胞能通过分泌CCL3招募并激活NK细胞。
这些相互矛盾的研究结果再次强调，肥大细胞及其介质的作用会根据癌症类型、疾病分期、在肿瘤内的具体位置以及与周围微环境细胞的相互作用而发生改变。
靶向肥大细胞：肿瘤免疫治疗的新策略与药物前景
鉴于肥大细胞在肿瘤微环境中的复杂且关键作用，针对肥大细胞的治疗策略正成为肿瘤免疫治疗的新方向。根据具体情况，治疗目标可能是抑制或增强肥大细胞的功能。
1. 靶向c-Kit信号：
c-Kit受体对肥大细胞的发育、生存和激活至关重要。因此，一些酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）或达沙替尼（Dasatinib），已被用于治疗肥大细胞增多症等疾病。虽然这些药物对c-Kit有作用，但它们也靶向PDGFR、Src和Abl等其他激酶，可能存在脱靶效应。针对c-Kit的单克隆抗体barzolvolimab正在开发中。
这些靶向药物是现代癌症治疗的重要组成部分。许多患者会寻求海外靶向药代购或仿制药，以获得更可负担或更易获得的治疗选择。
2. 稳定肥大细胞脱颗粒：
抑制肥大细胞脱颗粒的药物，如色甘酸（Cromolyn）或酮替芬（Ketotifen），已被用于治疗过敏。研究表明，在甲状腺癌等实体瘤模型中，使用色甘酸治疗可抑制肿瘤生长。此外，针对肥大细胞上游激活信号（如IgE与FcεRI结合）的策略也在探索中，例如开发抗肿瘤IgE抗体，利用肥大细胞高表达FcεRI的特点，将抗体介导的抗肿瘤反应导向肥大细胞浸润的区域。
3. 靶向其他激活/抑制受体：
肥大细胞表面还有多种其他受体可作为治疗靶点。例如，刺激肥大细胞的TLRs可以诱导细胞因子分泌，招募免疫细胞抑制肿瘤。TLR激动剂正被评估用于癌症治疗。此外，肥大细胞表面的免疫检查点分子，如PD-L1，也可能成为靶点。抑制肥大细胞相关的PD-L1可能增强T细胞活化，抑制肿瘤生长。了解这些复杂的细胞相互作用和靶点，对于选择合适的治疗方案至关重要。如果您对特定的靶点或药物有疑问，可以尝试使用AI问诊服务获取初步信息。
4. 调节肥大细胞招募：
通过干扰趋化途径来抑制或增加肥大细胞向肿瘤部位的迁移也是一种策略。靶向c-Kit、BTK、Syk和PI3K等信号通路可以抑制肥大细胞的运输。此外，阻断肿瘤细胞或肿瘤微环境产生的趋化因子（如CCL2、CCL5、VEGF等），也能阻止肥大细胞的募集，削弱其对肿瘤的支持作用。
5. 靶向肥大细胞介质：
直接调节肥大细胞释放的介质是改变其下游效应的有效方法。例如，类胰蛋白酶促进血管生成和基质降解，与肿瘤生长和转移相关。Tranilast、nafamostat mesylate和gabexatemesylate等类胰蛋白酶抑制剂在临床前研究中显示出抗癌活性，尤其是在胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌中。TNF-α是另一种重要的肥大细胞介质，其抑制剂（如英夫利西单抗 Infliximab）在炎症性疾病中广泛应用，并有研究显示其可能降低结直肠癌风险。在晚期黑色素瘤的临床试验中，正在探索伊匹木单抗（Ipilimumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）与TNF-α抗体（如英夫利西单抗或赛妥珠单抗 Certolizumab）的联合疗法。这些免疫治疗药物或靶向药物的最新信息和获取途径，都可以在MedFind的抗癌资讯中找到。
6. 过继转移肥大细胞：
利用肥大细胞的抗肿瘤特性进行细胞治疗也开始被探索。通过体外对肥大细胞进行重编程，使其在接触肿瘤细胞时特异性释放抗肿瘤介质，以避免全身性副作用。例如，有研究尝试使用HER2/neu特异性IgE预敏化的肥大细胞，在体外和体内有效杀伤表达HER2/neu的乳腺癌细胞。
结语：肥大细胞——肿瘤免疫治疗的未来潜力
越来越多的临床前研究数据强有力地表明，肥大细胞是影响抗肿瘤免疫反应和癌症预后的关键因素。它们既可以是抗肿瘤免疫反应的协调者，也可能参与介导对免疫检查点阻断等疗法的抵抗机制。随着对肥大细胞生物学及其在肿瘤微环境中作用的深入理解，以及针对肥大细胞的靶向疗法在其他疾病领域日益成熟，将肥大细胞作为肿瘤免疫治疗靶点展现出令人振奋的前景。未来的研究将进一步阐明如何精准调控肥大细胞的功能，以期开发更有效、更个体化的癌症治疗方案。
参考资料：
1.Mast Cells: A New Frontier for CancerImmunotherapy. Cells.2021 Jun; 10(6): 1270.
2. Frenemies in the Microenvironment: Harnessing Mast Cells for Cancer Immunotherapy. Pharmaceutics.2023 Jun 9;15(6):1692.
