结直肠癌（CRC）的治疗，特别是化学免疫疗法，常常面临两大挑战：肿瘤细胞的耐药性和免疫系统的抑制。这些障碍显著影响治疗效果，而线粒体伴侣蛋白在其中扮演着重要角色。
结直肠癌治疗面临的挑战与TRAP1基因的关键作用
近年来，化疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）已被证明能增强肿瘤部位的免疫浸润，并常与免疫检查点阻断（ICB）联合应用于结直肠癌治疗，以提高免疫应答率。然而，患者对这种联合疗法的反应差异很大，许多患者因化疗耐药而治疗失败，预后不佳，尤其是在微卫星稳定型（MSS）的结直肠癌患者中。
线粒体应激是导致化学耐药性的重要因素。紧张的线粒体能触发下游分子信号，阻止化疗药物损伤肿瘤细胞核。此外，化学耐药的肿瘤还会促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成，进一步削弱化学免疫疗法的效果。
研究发现，一些线粒体蛋白参与调控这一过程。其中，肿瘤坏死因子（TNF）受体相关蛋白1（TRAP1）在结直肠癌组织中特异性过表达。TRAP1与亲环素D（CypD）形成复合物，阻止CypD移位，从而抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，并抵抗氧化应激信号。值得注意的是，CypD易位介导的线粒体通透性转换（MPT）与多种炎症状态密切相关。从机制上看，抑制TRAP1可能诱导CypD介导的细胞坏死和随后的免疫浸润。然而，TRAP1的存在阻碍了这种炎症信号在结直肠癌中的发生。
新型口服CRISPR-Cas9纳米递送系统：靶向TRAP1的新策略
针对结直肠癌的口服CRISPR–Cas9疗法此前鲜有报道，主要原因是胃肠道的消化环境和肠粘膜屏障会降解CRISPR–Cas9，这对递送系统的防污和转运能力提出了极高要求。
为了克服这些挑战，武汉大学张先正团队在Nature Nanotechnology上发表的研究中，开发了一种基于两性离子和多糖聚合物包被的纳米复合物——HTPBD，作为口服CRISPR–Cas9的递送系统，用于靶向敲除结直肠癌中的TRAP1基因。
该系统利用氧化三甲胺（TMAO）等两性离子化合物的特性，这些化合物的正负电荷位点直接连接，理论上具有优越的水合和防污性能。这种防污能力有助于阳离子基因载体穿透与带负电荷粘蛋白相互作用而被捕获的肠粘液层。作为肠道微生物群的代谢产物，TMAO还表现出独特的转运机制，有助于基因递送系统穿过肠道上皮粘膜层。这些特性使得TMAO成为保护基因递送系统在消化道环境中免受损害的有前景的候选物。
机理模式图（图源自Nature Nanotechnology）
研究成果与临床前景
这项研究成功证明，通过CypD易位介导的持续MPT效应，肿瘤细胞中TRAP1的失活能够增强化疗诱导的ICD和免疫浸润。
开发的口服CRISPR–Cas9递送系统HTPBD，能够保护质粒免受恶劣胃肠环境的影响，快速穿透肠粘液层，并通过转运蛋白介导的胞转作用在结直肠癌病灶实现有效富集。研究结果令人鼓舞：该口服给药系统有效地激活了化疗后“冷”肿瘤的免疫浸润，增强了ICB的疗效，并在耐药和自发性结直肠癌模型中显示出显著的协同抗肿瘤作用。
这项研究为结直肠癌的治疗带来了新的希望。口服CRISPR–Cas9给药系统诱导的MPT致敏化学免疫疗法，代表了一种在未来临床管理中用于治疗“冷”性胃肠道肿瘤的有前景的治疗策略。
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