肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）联合帕博利珠单抗：难治性胃肠道肿瘤治疗的新曙光
对于晚期胃肠道肿瘤患者而言，标准治疗方案失效后，有效的治疗选择往往十分有限。然而，一项发表在《自然医学》（Nature Medicine）上的早期临床研究结果，为这部分患者带来了新的希望。这项由美国国家癌症研究所（NCI）主导的II期临床试验显示，采用经过筛选的新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）联合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab），在治疗对既往疗法耐药的转移性胃肠道肿瘤中展现出令人鼓舞的疗效。
这项研究的意义在于，它是首个证明TILs疗法能在转移性胃肠道肿瘤患者中产生应答的临床试验，标志着细胞免疫疗法在实体瘤（除黑色素瘤外）领域的又一重要进展。对于正在寻找海外靶向药、抗癌药或仿制药的患者及其家属，了解这类前沿研究成果，有助于探索更多治疗可能性。
为何这项TILs研究与众不同？
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是一种从患者肿瘤组织中分离、体外扩增后再回输到患者体内的免疫细胞疗法。2024年初，美国FDA批准了首个用于晚期黑色素瘤的TILs疗法莱利塞（lifileucel）。然而，类似的TILs疗法在胃肠道肿瘤中此前未能显示出显著疗效，研究人员推测这可能与输注的TILs产品中非反应性或耗竭的T细胞比例过高有关。
为了克服这一限制，这项新研究的团队开发了一种创新策略：他们仅选择并扩增那些对患者特异性新抗原（肿瘤细胞独有的突变产生的抗原）具有反应性的TILs。这一策略的灵感来源于一个胰腺癌病例，该患者在接受了未筛选的TILs治疗失败后，接受了筛选后的新抗原反应性TILs产品，获得了长达近3年的持久部分缓解。
Steven A. Rosenberg, MD, PhD
研究主要负责人Steven A. Rosenberg博士指出：“对于常见的实体上皮性癌症，如结直肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌，除非你筛选出对癌症有反应的细胞，否则TILs不会起作用。这些细胞仅占TILs总数的千分之一左右。当你筛选出这些细胞时，你才会开始看到应答。”
研究设计概览
这是一项单中心、非随机的II期临床试验，共纳入91例标准疗法进展后的错配修复完整（MMR-p）/微卫星稳定（MSS）转移性胃肠道肿瘤患者。涵盖的癌症类型包括结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、胃癌、食管癌和壶腹癌。
患者首先接受手术切除肿瘤组织，用于体外扩增TILs。随后，患者被分配到三个序贯治疗组：未筛选的批量TILs组（18例）、筛选的新抗原反应性TILs组（39例），以及在TILs输注前立即给予帕博利珠单抗的筛选新抗原反应性TILs联合治疗组（34例）。所有患者均接受了清淋化疗和高剂量白介素-2（IL-2）。
主要研究终点是根据实体瘤疗效评价标准1.0版本（RECIST 1.0）评估的客观缓解率（ORR）。安全性和探索性相关分析是次要终点。
关键研究发现
研究结果显示，未筛选TILs组、筛选TILs组以及筛选TILs联合帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）分别为0%、7.7%和23.5%。
在不同癌症类型中均观察到应答，且肿瘤消退持续时间长，最长可达70个月。研究强调，加入帕博利珠单抗对于克服T细胞耗竭和提高疗效至关重要。
Rosenberg博士表示：“当我们联合使用像帕博利珠单抗这样的检查点抑制剂时——尽管它本身在这些患者中没有活性——应答率提高到了24%。”
所有患者都经历了至少一次3级或更高级别的不良事件，但毒性主要归因于预处理化疗和高剂量白介素-2，而非TILs本身。30%的患者发生了严重不良事件，其中10%需要重症监护。一名患者死于腺病毒性肝炎。与帕博利珠单抗相关的毒性包括类固醇可控的肺炎和难治性结肠炎。大多数较低级别的不良事件（如恶心、腹泻、疲劳和电解质异常）与预处理方案的已知影响一致。
Lindsay M. Hannan, MD, MSc
埃默里大学Winship癌症研究所的胃肠道肿瘤内科医生Lindsay M. Hannan博士指出：“临床试验中10%的患者需要重症监护支持。我没有关于患者重症监护需求的具体信息，但这对于已经身体状况较差的患者群体来说，过度的毒性和耐受性问题令人担忧。”
距离FDA批准还有多远？
Rosenberg博士坦言：“这些是非常初步的实验结果。FDA肯定需要一年或更长时间，甚至几年，才能评估足够多的患者数据。”
基于目前的研究人群，未来最有可能的适应症将是治疗标准疗法耐药的、错配修复完整（MMR-p）的胃肠道肿瘤患者，包括微卫星稳定（MSS）的结直肠癌。
为了进一步改善治疗效果，Rosenberg团队正在探索优化TILs制备流程、更好地识别最有可能驱动临床应答的T细胞，以及针对每个患者靶向更多新抗原的方法。
Rosenberg博士表示：“我们靶向的抗原种类越多，越有可能看到应答。当我们靶向三种或更多不同抗原时，应答率超过了40%。”
尽管试验的扩增阶段仍在进行中，但美国国立卫生研究院（NIH）近期联邦资金限制和行政改革正在阻碍研究进展。
Rosenberg博士描述了招聘新员工、裁员以及采购必要材料面临的挑战，并表示“这无疑正在减缓我们的速度。”
这些发现如何影响临床实践？
Mark O’Hara, MD
宾夕法尼亚大学医院血液肿瘤科副教授Mark O’Hara博士在采访中表示：“这代表了我们在胃肠道肿瘤免疫治疗方法上的一个真正转变。”
他同时指出：“这些是来自单个机构的早期结果，需要进一步的验证。但如果这些数据得到证实，它可能为目前尚无有效治疗方案的患者提供一个治疗选择。”
Hannan博士也认为：“这项研究突显了TILs在治疗胃肠道肿瘤方面的潜力。外周血中存在新抗原特异性T细胞表明，基于选择性TILs的疗法可能是治疗部分难治性患者的可行策略。”
与现有胃肠道肿瘤治疗方案相比，潜在的优势和劣势是什么？
O’Hara博士认为：“这种方法能够识别和扩增识别患者特异性新抗原的T细胞，可能实现更具靶向性和更有效的治疗。一些患者获得了长期获益，这一点尤其令人鼓舞。”
另一方面，两位外部专家都对实际实施中的挑战表示担忧。
Hannan博士指出：“从后勤角度看，这个过程耗时、劳动密集且可能昂贵，特别是与化疗或单克隆抗体等治疗相比。并非所有患者都适合，特别是那些没有可获取肿瘤组织、没有合适新抗原或身体状况太差无法等待细胞扩增过程的患者。”
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