晚期胃癌患者在一线治疗耐药或进展后该如何选择？双免疫联合化疗能否突破现有瓶颈，为患者争取更长的生存期？作为消化道恶性肿瘤中的常见类型，晚期HER2阴性胃腺癌、胃食管结合部腺癌以及食管腺癌的治疗一直面临着巨大挑战。近年来，以纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）和帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）为代表的PD-1抑制剂联合化疗，已建立起晚期胃癌一线治疗的标准地位。然而，患者的中位总生存期（OS）仍停留在13至15个月之间，临床迫切需要创新方案打破生存瓶颈。
TIGIT与PD-1双重阻断：从理论突破到临床验证
TIGIT（具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）是表达于活化T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面的抑制性免疫检查点。在肿瘤微环境中，TIGIT通过与其配体结合，抑制免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。理论上，同时阻断TIGIT与PD-1通路能够产生协同增效作用，重新激活抗肿瘤免疫反应。
在此前的II期EDGE-Gastric A1研究中，TIGIT抑制剂度纳利单抗（Domvanalimab）联合PD-1抑制剂赛帕利单抗（誉妥, Zimberelimab）及FOLFOX化疗方案（含亚叶酸钙（Leucovorin calcium）、氟尿嘧啶（Fluorouracil）和奥沙利铂（艾洛沙汀, Oxaliplatin））在晚期胃癌一线治疗中展现出积极的前景，确认的客观缓解率（ORR）达到59%，中位总生存期长达26.7个月。基于这一强烈的临床信号，全球大型III期临床试验STAR-221应运而生，旨在明确该双免疫联合方案相比于现有一线标准方案的优劣。
STAR-221研究数据拆解：双免疫方案未能带来生存突破
在2026年ESMO消化道肿瘤大会（ESMO GI）上公布的III期STAR-221研究（NCT05568095）最终结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，度纳利单抗联合赛帕利单抗及化疗，对比纳武利尤单抗联合化疗，并未能延长患者的总体生存期，未达到研究的主要终点。
该研究在全球范围内招募了1040例既往未接受过系统治疗的局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃、胃食管结合部或食管腺癌患者，按1:1随机分配至双免疫联合化疗组（度纳利单抗+赛帕利单抗+FOLFOX或CAPOX［含卡培他滨（希罗达, Capecitabine）与奥沙利铂］）或对照组（纳武利尤单抗+化疗）。以下为核心临床数据对比：
| 评估指标与人群 | 度纳利单抗+赛帕利单抗+化疗组 | 纳武利尤单抗+化疗组 | 风险比（HR）/ P值 |
|---|---|---|---|
| ITT人群中位总生存期（OS） | 14.0个月 | 13.4个月 | HR = 1.01 (P = 0.526) |
| PD-L1高表达人群（TAP≥5%）中位OS | 15.2个月 | 17.2个月 | HR = 1.10 (P = 0.795) |
| PD-L1阳性人群（TAP≥1%）中位OS | 14.7个月 | 14.7个月 | HR = 0.99 |
| ITT人群中位无进展生存期（PFS） | 8.4个月 | 8.3个月 | HR = 1.00 |
| ITT人群客观缓解率（ORR） | 55% | 56% | — |
| 中位缓解持续时间（DOR） | 10.5个月 | 9.5个月 | — |
| 中位首次症状恶化时间（TTD） | 8.4个月 | 6.5个月 | HR = 0.78 |
数据显示，无论是在ITT人群、PD-L1高表达人群还是PD-L1阳性人群中，双免疫联合方案均未表现出优于纳武利尤单抗联合化疗的生存优势。研究团队指出，安全因素并非导致疗效缺失的原因，两组在3/4级不良事件发生率（均为63%）及因不良事件停药率上基本相当。
晚期胃癌一线治疗现状与患者应对建议
STAR-221研究的阴性结果为肿瘤免疫治疗领域带来了深刻思考。虽然TIGIT联合PD-1靶点的理论基础扎实，但在晚期胃食管腺癌的一线大样本人群中，尚未能转化为明确的生存获益。对于广大胃癌患者及其家属而言，在制定和选择一线治疗方案时应关注以下几点：
- 坚守现有标准治疗：当前，基于 CheckMate 649 与 KEYNOTE-859 研究确立的纳武利尤单抗联合化疗或帕博利珠单抗联合化疗，依然是HER2阴性晚期胃癌一线免疫治疗的标准方案。
- 重视精准检测：PD-L1表达水平（如CPS或TAP评分）是预测免疫治疗疗效的重要指标，治疗前应配合医生完成精准的生物标记物检测。
- 警惕盲目跟风临床试验：创新药物和联合疗法虽充满希望，但需客观理性看待临床试验阶段性成果，遵循循证医学证据进行科学决策。
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【参考文献】
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2. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
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