晚期消化道肿瘤复发难治、一线化疗耐药后无药可用怎么办？在2026年欧洲肿瘤内科学会消化道肿瘤大会（ESMO GI 2026）上，全球肿瘤学专家公布了一系列重磅临床研究数据。从KRAS G12C抑制剂在转移性结直肠癌中的3期试验，到靶向RAS(ON)抑制剂在胰腺癌中的突破性缓解率，再到肝癌介入联合免疫方案的疗效再评估以及无肝转移MSS型结直肠癌的3年长期生存曙光，本文将为您深度解析这五项改变临床格局的前沿研究，帮助患者与家属掌握最新治疗决策依据。
1. KRYSTAL-10研究：阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变肠癌疗效如何？
对于存在KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者，阿达格拉西布（Krazati, Adagrasib）联合抗EGFR单抗西妥昔单抗（爱必妥, Cetuximab）的无化疗双靶组合备受关注。在3期KRYSTAL-10临床试验（NCT04793958）的最终分析中，研究评估了该方案对既往经过含氟尿嘧啶双药化疗进展的461例晚期患者的疗效。
研究结果显示，尽管阿达格拉西布联合西妥昔单抗组展示出了显著更高的客观缓解率（ORR：47% vs 16%），但在双重主要终点——无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上，试验未能达到统计学上的胜效标准。
| 治疗方案 | 客观缓解率 (ORR) | 中位无进展生存期 (PFS) | 中位总生存期 (OS) |
|---|---|---|---|
| 阿达格拉西布 + 西妥昔单抗 | 47% | 7.5个月 | 21.6个月 |
| 标准化疗 ± VEGF/VEGFR抑制剂 | 16% | 8.1个月 | 21.7个月 |
专家指出，化疗对照组展现出了远超历史预测的中位生存期（达到21.7个月，而以往KRAS G12C突变患者通常仅为12-14个月）。这一现象的部分原因在于化疗组有高达30%的患者在出组后后续交叉使用了KRAS G12C抑制剂。虽然试验未达到预期设定的阳性终点，但该联合方案此前已获得FDA加速批准，后续监管政策走向仍需持续关注。
2. 突破“癌王”阴霾：Zoldonrasib联合方案在RAS G12D突变胰腺癌中的强劲表现
胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，特别是占比较高的RAS G12D突变类型缺乏有效靶向药。新一代RAS(ON) G12D选择性抑制剂Zoldonrasib在RMC-GI-102和RMC-9805-001临床研究中展现了极具前景的抗肿瘤活性。
一线联合化疗（RMC-GI-102研究）
在既往未经治疗的81例RAS G12D突变转移性胰腺癌患者中，Zoldonrasib联合化疗展现出了超高的缓解率和循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率：
- Zoldonrasib + mFOLFIRINOX方案：ORR达到82%，疾病控制率（DCR）达96%，47%的患者实现ctDNA完全清除。
- Zoldonrasib + 吉西他滨/白蛋白紫杉醇（GnP）方案：ORR达到61%，DCR达90%，71%的患者实现ctDNA完全清除。
二线及后线联合Daraxonrasib（RMC-9805-001研究）
对于既往接受过至少一线治疗的RAS G12D突变晚期胰腺癌患者，全靶向无化疗组合Zoldonrasib联合Daraxonrasib（RAS多选择性抑制剂）同样表现出色：
| 治疗线别 | 客观缓解率 (ORR) | 疾病控制率 (DCR) | 中位无进展生存期 (PFS) | 6个月OS率 |
|---|---|---|---|---|
| 二线治疗 cohort (n=30) | 50% | 97% | 9.6个月 | 89% |
| 三线及以上 cohort (n=30) | 47% | 90% | 7.6个月 | 82% |
这一突破性数据为陷入绝境的晚期胰腺癌患者带来了全新的希望，目前3期验证性临床试验（RASolute 305与RASolute 309）正在全面推进中。
3. 肝癌介入联合方案研判：EMERALD-1与EMERALD-3研究的利与弊
经导管动脉化疗栓塞（TACE）是不可切除肝细胞癌（HCC）的标准治疗手段，但介入联合免疫与靶向治疗的最佳组合方式仍在探索中。
EMERALD-1研究：TACE联合双免疫/单免疫未转化为OS获益
EMERALD-1研究评估了度伐利尤单抗（英飞凡, Durvalumab）联合或不联合贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）同步TACE治疗的疗效。最终分析显示，尽管先前观察到PFS改善，但三联方案（度伐利尤单抗 + 贝伐珠单抗 + TACE）的中位OS为29.9个月，对比单纯TACE组的33.3个月，并未取得统计学显著改善（HR = 1.10），且3/4级不良反应发生率显著升高（47% vs 25%）。这提示临床在选择三联介入联合方案时需谨慎权衡毒性。
EMERALD-3研究：STRIDE方案联合TACE展现生存获益趋势
相比之下，EMERALD-3研究带来了更加积极的信号。研究探讨了STRIDE方案（曲美木单抗（Tremelimumab） + 度伐利尤单抗）联合或不联合仑伐替尼（乐卫玛, Lenvatinib）配合TACE治疗的效果：
- PFS显著延长：STRIDE + TACE对比单纯TACE显著降低疾病进展风险（HR = 0.70）。
- 缓解率提升：STRIDE + 仑伐替尼 + TACE组ORR达38.9%，STRIDE + TACE组ORR达40.8%，均显著高于单纯TACE组（27.0%）。
- OS呈现改善趋势：STRIDE + TACE相比单纯TACE展现出总生存期改善的良好趋势（HR = 0.70）。研究者表示，若免去仑伐替尼仍能保持良好获益，可为患者保留后续二线靶向治疗的空间。
4. 难治性MSS型结直肠癌的突破：Botensilimab联合Balstilimab实现3年长期生存
微卫星稳定（MSS）型结直肠癌占晚期肠癌的90%以上，传统上对免疫检查点抑制剂单药极不敏感。然而，在针对无活性肝转移的难治性MSS晚期肠癌的C-800-01研究（1b期）长达3年的随访中，新型Fc增强型抗CTLA-4单抗Botensilimab联合抗PD-1单抗Balstilimab刷新了历史纪录。
- 3年生存率高达33%：在中位既往接受过3线治疗的123例重度后线患者中，24个月OS率为41%，36个月OS率高达33%，生存曲线在2年后进入平稳平台期。
- 中位总生存期达到21.2个月：确认的ORR为21%，其中包括3例完全缓解（CR）。
- 实现无癌/无药生存：截至最后一次随访，17%（21/123）的患者依然存活且已停止所有系统性抗肿瘤治疗。
这一“长尾效应”打破了MSS型肠癌免疫治疗无效的魔咒，目前3期验证性临床试验BATTMAN正在开展中。
5. 前沿靶向与免疫联合治疗副作用居家管理
在前沿靶向与免疫联合治疗过程中，科学的副作用管理是保障治疗顺利进行的关键：
- 皮疹与口腔黏膜炎：使用Zoldonrasib或Daraxonrasib等靶向药物时，若出现皮疹，应保持皮肤清洁与湿润，避免阳光直射，必要时遵医嘱使用局部皮质激素。出现口腔溃疡时，建议使用无刺激性含漱液，进食温凉软食。
- 免疫相关腹泻/结肠炎：在接受Botensilimab或曲美木单抗等双免疫治疗时，需密切监测大便次数与性状。若出现水样便或腹痛，须及时告知主治医生，以便尽早使用皮质类固醇控制免疫炎症。
- 血液学毒性与乏力：联合化疗期间应定期复查血常规。若出现贫血或白细胞降低，需根据医嘱配合升血药物，并在日常饮食中适量补充高蛋白及富含铁质的食物。
6. 突破信息与药物壁垒：全球前沿抗癌方案的可及性选择
虽然ESMO GI 2026公布的这项项前沿研究为难治性消化道肿瘤患者指明了方向，但诸多突破性药物（如新型RAS G12D抑制剂、双免疫方案等）在境内尚未上市或尚处于临床试验阶段。面对疾病进展的紧迫威胁，癌症患者往往面临“等待新药获批”与“疾病快速恶化”的双重困境。
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【参考文献】
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3. Revolution Medicines presents phase 1/2 clinical data for zoldonrasib combination regimens in patients with RAS G12D metastatic pancreatic cancer at ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026. News release. Revolution Medicines, Inc. July 2, 2026. Accessed July 7, 2026. https://tinyurl.com/yyvf9sjf
4. New targeted therapy shows promising early results in advanced pancreatic cancer. News release. ESMO. July 2, 2026. Accessed July 7, 2026. https://tinyurl.com/324ubk2x
5. Daraxonrasib demonstrates unprecedented overall survival benefit in pivotal phase 3 RASolute 302 clinical trial in patients with metastatic pancreatic cancer. News release. Revolution Medicines, Inc. April 13, 2026. Accessed July 7, 2026. https://tinyurl.com/44t5vh5d
6. The place for TACE combinations in hepatocellular carcinoma is still uncertain. News release. ESMO Daily Reporter. July 2, 2026. Accessed July 7, 2026. https://tinyurl.com/2sb6ca5r
7. Imfinzi plus imjudo combined with lenvatinib and TACE demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival in embolisation-eligible unresectable liver cancer in EMERALD-3 phase III trial. News release. AstraZeneca. April 2, 2026. Accessed July 7, 2026. https://tinyurl.com/yesrt38e
8. Agenus reports landmark BOT+BAL data showing 33% three-year overall survival in refractory MSS metastatic colorectal cancer without active liver metastases at ESMO GI 2026. News release. Agenus Inc. July 6, 2026. Accessed July 7, 2026. https://tinyurl.com/9949ebna
9. Agenus’ BOT/BAL achieves 42% two-year survival in refractory MSS CRC, advances toward registration with FDA alignment on phase 3. News release. Agenus Inc. July 7, 2025. Accessed July 7, 2026. https://tinyurl.com/yxkc3atd
