面对骨肉瘤、尤文肉瘤等儿童及青少年-年轻成人（AYA）难治性恶性肿瘤，当传统的手术、化疗和放疗方案遭遇耐药或复发时，患者和家属究竟该如何寻找下一道救命防线？肉瘤虽然仅占成人癌症的1%，但在儿童和青少年实体瘤中却高达10%至15%。这类肿瘤不仅高度罕见，且基因组异质性极强，长期以来面临着“靶点难寻、无药可用”的困境。
随着基因组测序技术的飞跃，精准肿瘤学正逐步破译这一罕见病魔的基因密码。近期发表在《Cancer Research Communications》上的意大利国家级前瞻性多中心研究（SAR-GEN2016与SAR-GEN_ITA），通过对120例儿童和AYA骨与软组织肉瘤患者进行全外显子组测序（WXS），绘制出迄今为止该人群最完整的基因组变异图谱。研究证实，在近60%的患者肿瘤样本中检出了潜在可干预的基因变异，为晚期、复发肉瘤患者的靶向治疗指明了方向。
前瞻性多中心试验：解开罕见肉瘤的基因组图谱
骨和软组织肉瘤涵盖了从染色体极度不稳定的基因组复杂型肿瘤（如骨肉瘤），到基因组相对稳定的融合驱动型肿瘤（如尤文肉瘤和滑膜肉瘤）的广泛谱系。为了探索真实世界临床环境中基因组谱分析指导治疗的潜力，意大利儿科血液肿瘤协会（AIEOP）网络内的12家医院联合发起了SAR-GEN前瞻性研究。
研究共入组201例患者，最终对117名患者的120份肿瘤样本及其匹配的健康组织（外周血或正常组织）成功完成了高深度的全外显子组测序。队列涵盖了44.5%的骨肉瘤、32.5%的尤文肉瘤、11%的横纹肌肉瘤（RMS）以及3.5%的滑膜肉瘤（SS）。
SAR-GEN临床研究入组筛选流程与患者队列分布图
儿童和AYA肉瘤患者生物样本采集与临床信息收集示意图
SAR-GEN研究队列患者年龄分布与肿瘤组织学类型构成图
120例儿童及AYA肉瘤全外显子组测序样本临床特征汇总表
基因突变与拷贝数特征：不同亚型的异质性与演变
研究表明，儿童和AYA肉瘤整体表现出较低的肿瘤突变负荷（TMB），中位值仅为0.54 muts/Mb。然而，随着疾病的进展和治疗的干预，肿瘤的基因组特征会发生深刻演变：
- 尤文肉瘤的演变特征：初发未经治疗的尤文肉瘤中位TMB仅为0.22 muts/Mb，而复发性肿瘤（0.48 muts/Mb）和转移灶（0.56 muts/Mb）的TMB显著升高。这提示在化疗刺激下，肿瘤产生了突变积累与亚克隆演化，促成了治疗耐药。
- 骨肉瘤的高拷贝数变异（CNV）：骨肉瘤表现出极高的CNV负荷（中位值达0.95），富集四倍体相关的CN2特征，染色体极不稳定。其最常见的抑癌基因缺失为13q14.3（RB1，占78%）和17p13.1（TP53，占61%）。
- 核心突变基因差异：骨肉瘤中最常突变的基因为TP53（19%）和NOTCH2（15%）；尤文肉瘤中FLG（28%）、KMT2D（23%）和NOTCH2（23%）突变频率较高；横纹肌肉瘤中则富集NRAS错义突变（如c.C181A, p.Q61K）。
四大肉瘤亚型肿瘤突变负荷TMB分布与突变基因热图
尤文肉瘤和骨肉瘤在不同疾病阶段的TMB变化趋势图
肉瘤样本中单碱基替换SBS和插入缺失Indel突变图谱分析
骨肉瘤与尤文肉瘤基因组拷贝数变异CNV负荷对比图
骨肉瘤与尤文肉瘤局灶性基因扩增与缺失染色体区域图
肉瘤不同亚型及疾病阶段中倍性相关拷贝数特征分布图
尤文肉瘤复发及转移过程中肿瘤内异质性ITH增加分析图
致癌信号通路分析：锁定RTK-RAS与NOTCH两大核心靶点
研究人员将基因变异映射至TCGA十大经典致癌通路中，发现虽然各肉瘤亚型存在差异，但RTK-RAS和NOTCH通路是跨亚型持续发生失调的核心通路：
- 骨肉瘤：56.6%的样本存在RTK-RAS通路CNV变异，NOTCH通路突变/CNV高达40%以上；细胞周期通路（RB1缺失、CCNE1扩增）破坏达88.6%。
- 尤文肉瘤：复发和转移期肿瘤高度富集RTK受体病灶，影响EGFR、ERBB2/3/4、FGFR、IGF1R、MET、PDGFRA/B及RET/ROS1等关键靶点。
- 横纹肌肉瘤与滑膜肉瘤：同样富集RTK-RAS通路改变，特别是NRAS突变及NTRK2/3、MET等受体酪氨酸激酶变异。
骨肉瘤与尤文肉瘤中TCGA十大大致癌信号通路失调比例图
横纹肌肉瘤与滑膜肉瘤致癌通路变异及受累基因分布图
生存期预后新指标：骨肉瘤10q21.3缺失提示更优预后
寻找可靠的预后生物标志物，是实现骨肉瘤精准分层治疗的当务之急。SAR-GEN研究在初发骨肉瘤队列中发现了一个具有显著临床意义的遗传标记——染色体10q21.3区域缺失（见于64%的骨肉瘤样本）。
生存分析显示，存在10q21.3缺失的骨肉瘤患者总生存期（OS）显著优于无缺失者：
| 骨肉瘤基因状态 | 1年总生存率（12-month OS） | 2年总生存率（24-month OS） | 统计学显著性（P值） |
|---|---|---|---|
| 存在 10q21.3 缺失 | 86% | 70% | P = 0.015 (HR = 0.04) |
| 无 10q21.3 缺失 | 53% | 30% |
这一探索性发现表明，10q21.3缺失未来有望成为骨肉瘤患者风险分层与个性化治疗方案制定的重要依据。
精准医疗落地瓶颈：59%可干预靶点与用药可及性难题
经过肿瘤分子专家委员会（MTB）评估，SAR-GEN研究在59%（71/120）的分析样本中识别出至少一种潜在可干预的基因组变异（均归类为ESCAT II级或III级）。然而，在复发/难治性肉瘤患者中，最终仅有16%（5/31）接受了分子匹配的靶向治疗。
5例根据基因测序结果接受匹配靶向治疗的复发肉瘤患者临床详情表
为什么基因检测发现了靶点，患者却难以用上匹配的靶向药物？研究指出，儿童及AYA肉瘤患者面临着巨大的临床用药屏障：
- 药物获批适应症限制：大量针对特定靶点（如CDK4/6、NOTCH、MET、NTRK等）的前沿靶向药仅在成人实体瘤中获批，儿童及青少年领域缺乏适应症；
- 联合用药挑战：例如，CDK4/6抑制剂哌柏西利（爱博新, Palbociclib）在骨肉瘤中展现出单药活性，但由于TP53突变易导致耐药，临床上亟需探索其与小分子多靶点激酶抑制剂瑞戈非尼（拜万戈, Regorafenib）等药物的联合方案；
- 区域可及性与时差：罕见突变对应的靶向药物在部分国家或地区尚未上市，或未纳入医保报销，导致患者面临无药可用或药价高昂的困境。
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【参考文献】
Tirtei E, Difilippo V, Divincenzo F, et al. Mapping Genomic Heterogeneity in Pediatric and Adolescent-Young Adult Sarcomas: Insights from the Italian SAR-GEN2016 and SAR-GEN_ITA Prospective Multicenter Trials. Cancer Res Commun. 2026;6(4):857-872. doi:10.1158/2767-9764.CRC-25-0697
