使用靶向药治疗后，如果血液中的肿瘤基因突变没有彻底消失，是否意味着病情很容易复发或耐药？在晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，一线使用奥希替尼（泰瑞沙, Osimertinib）虽然带来了显著突破，但仍有部分患者在用药3周后血液循环肿瘤DNA（ctDNA）未能清除，这往往预示着更短的无进展生存期（PFS）和更高的耐药风险。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的重磅FLAME随机对照临床研究（NCT04769388）给出了全新答案：对于这部分高危患者，早期联合培美曲塞（力比泰, Pemetrexed）与卡铂（Carboplatin）化疗，能将中位PFS从12.7个月大幅延长至23.1个月，疾病进展或死亡风险降低46%！
为什么用药3周后的ctDNA状态是疗效的“晴雨表”？
ctDNA（循环肿瘤DNA）是评估靶向治疗早期分子生物学反应的重要动态生物标志物。在FLAME研究的观察性分析中，筛选的448例患者里有310例在治疗3周后实现了ctDNA阴转，而135例患者仍呈现ctDNA阳性（持续存在）。进一步分子特征分析显示，3周时ctDNA未阴转的患者往往伴有更强烈的肿瘤内部异质性、更多的基因共突变以及更高的初始ctDNA浓度。这意味着，单纯依靠奥希替尼单药无法全面抑制所有肿瘤克隆。因此，通过3周时的ctDNA动态监测识别出这部分“单药获益较差”的患者，并及时采取早期强化治疗策略，具有极高的临床价值。
FLAME研究重磅数据：联合治疗能否打破耐药僵局？
FLAME研究是一项前瞻性、多中心、随机对照的III期临床试验，由中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科钟佳医生等专家团队主导。研究共入组80例一线接受奥希替尼治疗3周后ctDNA仍为阳性且无疾病进展的EGFR突变（19号外显子缺失或L858R突变）晚期肺癌患者，按1:1随机分配至联合治疗组（奥希替尼 + 培美曲塞 + 卡铂 4-6个周期，随后以奥希替尼联合培美曲塞维持治疗）与奥希替尼单药组。
| 临床评价指标 | 联合治疗组（奥希替尼+化疗） | 单药组（奥希替尼单药） | 疗效获益与统计学差异 |
|---|---|---|---|
| 中位无进展生存期（PFS） | 23.1个月 | 12.7个月 | HR 0.54（P=0.028），风险降低46% |
| 脑转移亚组中位PFS HR | 显著延长 | 对照组较短 | HR 0.24，风险降低76% |
| 客观缓解率（ORR） | 50% | 35% | 肿瘤显著缩小比例更高 |
| 疾病控制率（DCR） | 93% | 98% | 两组均保持极高疾病控制率 |
| 中位缓解持续时间（DOR） | 15.6个月 | 10.5个月 | 疗效持续时间延长5.1个月 |
| 18个月总生存（OS）率 | 76.3% | 74.6% | 数据尚未成熟（HR 0.62） |
数据表明，在为期17.9个月的随访中，联合治疗展现出了压倒性的生存优势。不仅中位PFS延长了超过10个月，客观缓解率也从35%提升至50%，显著延长了肿瘤缓解的持续时间。
脑转移及特定人群：哪些患者能从联合方案中最大获益？
亚组分析进一步证实，联合强化方案的PFS获益在所有预设亚组中均保持高度一致。其中最为亮眼的是脑转移患者：基线伴有脑转移的患者在接受联合治疗后，疾病进展或死亡风险惊人地降低了76%（HR 0.24; 95% CI, 0.08-0.69）。此外，年龄小于65岁的患者（HR 0.44）以及体能状态ECOG评分1分的患者（HR 0.51）同样展现出强烈的获益趋势。这表明，对于存在脑转移风险或肿瘤负荷较大的高危患者，早期加用化疗能够更有效地穿透血脑屏障并清剿隐匿的耐药克隆。
联合方案副作用大吗？患者居家如何妥善应对？
在安全性方面，由于加入了化疗药物，联合治疗组3级及以上治疗相关不良事件（TEAE）发生率高于单药组（73% vs 17%），严重不良事件发生率为49% vs 15%。主要的副作用来自于化疗引起的骨髓抑制（如白细胞减少、贫血、血小板减少）以及胃肠道反应。
针对这些副作用，患者在居家治疗期间可采取以下管理措施：
- 骨髓抑制防范：定期复查血常规，若出现粒细胞减少，可在医生指导下使用升白针；注意个人卫生，避免前往人群密集场所，预防感染。
- 消化道反应应对：对于恶心、呕吐或食欲不振，建议少食多餐，选择高蛋白、易消化的食物，必要时按医嘱提前服用止吐药物。
- 乏力与皮疹护理：保持充足休息，使用温和无刺激的保湿霜护理靶向药引起的皮肤干燥与皮疹。
整体而言，联合方案的毒副作用完全可控，且没有发现新的未知安全信号，81%的患者顺利完成了至少4个周期的化疗。
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FLAME研究作为全球首个证实基于ctDNA动态指导早期强化治疗可行性的前瞻性概念验证研究，为EGFR突变肺癌的个体化精准治疗开辟了全新路径。然而，面对复杂的基因检测报告、不同组合方案的决策以及海外原研与仿制药物的可及性难题，许多患者和家属往往感到茫然无措。
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【参考文献】
1. Wang Z, Zhuo M, Zhong J, et al. Osimertinib monotherapy versus osimertinib plus chemotherapy in advanced EGFR-mutant NSCLC with persistent ctDNA EGFR mutation at three weeks after first line osimertinib monotherapy initiation: a multicenter randomized trial (FLAME study). Presented at: 2026 ASCO Annual Meeting; May 29-June 2, 2026; Chicago, IL. Abstract LBA101.
2. Osimertinib plus chemotherapy vs osimertinib in EGFRm NSCLC with persistence week-3 ctDNA EGFRm after 1L osimertinib (FLAME). ClinicalTrials.gov. Updated January 12, 2026. Accessed May 31, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04769388
