乳腺癌耐药了怎么办？当传统的靶向治疗、内分泌治疗陷入瓶颈，免疫治疗正成为无数患者的“救命稻草”。过去，乳腺癌常被看作是由癌基因驱动的细胞内在性疾病。然而，随着免疫肿瘤学的发展，我们发现乳腺癌的发生与发展同样受到肿瘤微环境（TME）的深度调控。如何看懂乳腺癌的“免疫密码”？不同的乳腺癌亚型（HR+、HER2+、TNBC）又该如何精准选择前沿的免疫疗法？
肿瘤突变负荷与抗原呈递：乳腺癌是“冷”还是“热”？
肿瘤突变负荷（TMB）和HLA I类分子的表达水平，是决定免疫治疗是否敏感的关键指标。通常，TMB ≥ 10个突变/兆碱基（mut/Mb）的肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）更为敏感。然而，相较于黑色素瘤（55%–70%）和非小细胞肺癌（30%–50%），乳腺癌整体的TMB偏低，仅有约5%的患者能达到这一标准。因此，乳腺癌在免疫学上被视为偏“冷”的肿瘤。但这一特征在不同亚型中具有极大的异质性。
| 乳腺癌亚型 | 肿瘤突变负荷 (TMB) | HLA I类分子表达 | 肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) | PD-L1 表达水平 |
|---|---|---|---|---|
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 相对最高（但整体仍偏低） | 高表达较普遍 | 最丰富（“热”肿瘤倾向） | 最高（与TILs及CD8+ T细胞正相关） |
| HER2阳性乳腺癌 | 中等偏高 | 表达水平一般 | 中等程度浸润 | 中等表达 |
| HR阳性乳腺癌 (HR+) | 最低 | 低表达较多，与ESR1负相关 | 稀少（典型“冷”肿瘤） | 最低 |
从抗原呈递机制来看，约30%的乳腺癌样本缺乏编码HLA I类分子的基因。多达65%的恶性细胞表现为HLA I类分子低表达，这直接导致免疫系统难以识别并消灭癌细胞。值得注意的是，HLA I类分子的强表达在三阴性乳腺癌（TNBC）中更常见，而在激素受体阳性（HR+）患者中，HLA I类分子表达与ESR1（雌激素受体1）表达呈负相关。这意味着，HR+乳腺癌更容易通过下调抗原呈递来实现免疫逃逸。
肿瘤微环境剖析：哪些免疫细胞在暗中左右病情？
1. 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与T细胞
TILs的丰度直接反映了免疫系统对肿瘤的攻击力度。TNBC具有丰富的TILs区室，预示着其对免疫治疗的潜在高反应性；HER2+乳腺癌的淋巴细胞浸润属于中等水平；而HR+乳腺癌的淋巴细胞浸润通常较为稀少，是典型的“冷肿瘤”。此外，转移性病灶中的TILs普遍少于原发灶（尤其是肝、骨髓、皮肤和脑转移），这与转移灶中严重的抗原加工与呈递缺陷密切相关。尽管TILs整体代表抗肿瘤力量，但其中也夹杂了发挥免疫抑制作用的CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞（T_reg）。
2. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的“双刃剑”角色
在HER2+和TNBC中，CD68+的肿瘤相关巨噬细胞浸润非常丰富，甚至可占TME细胞总数的30%到40%以上。这些巨噬细胞常常阻碍CD8+细胞毒性T细胞的免疫杀伤。尤其在HR+乳腺癌中，TAMs通常表现为免疫抑制表型，促进肿瘤生长；而在TNBC中，部分TAMs表现为幼稚或免疫刺激表型，相对更支持抗癌免疫。此外，像TREM2+ TAMs等特定巨噬细胞群体，还积极参与了乳腺癌肺转移灶微环境的形成。
3. 髓源性抑制细胞（MDSCs）与树突状细胞
MDSCs在所有乳腺癌亚型中均与新辅助化疗敏感性下降相关。而负责呈递抗原的树突状细胞则呈现出空间分布差异：未成熟（致耐受性）的树突状细胞多分布在恶性细胞区域内，而成熟（免疫刺激性）的树突状细胞则主要局限于间质中。转移灶中树突状细胞的减少也提示了免疫监视功能的丧失。
免疫调节因子：如何打破肿瘤生存的“保护伞”？
PD-1/PD-L1通路与微生态位
PD-L1是目前临床评估免疫治疗效果最重要的标志物。研究表明，TNBC中的PD-L1水平显著高于HER2+和HR+亚型，且与TILs及CD8+ T细胞表达水平密切相关。有趣的是，接受顺铂（Cisplatin）或多柔比星（Doxorubicin）化疗的TNBC患者，其TME中的PD-L1丰度会进一步升高，这为后续使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）等免疫治疗提供了极佳的敏感窗口。相比之下，接受环磷酰胺（Cyclophosphamide）治疗的患者则未见此显著上调。
图1：乳腺癌肿瘤微环境中的免疫调节通路示意图
然而，在TNBC微环境中，PD-L1往往在富含癌症干细胞的特定“微生态位”中特异性表达。这些微生态位具有极强的免疫逃逸能力，提示我们单药免疫疗法难以彻底消灭这些“顽固堡垒”，必须依靠联合治疗。
吞噬作用、细胞因子与凋亡蛋白的纠葛
除了经典的PD-1通路，乳腺癌细胞还通过表达CD47、CD24等“别吃我”信号来逃避免疫吞噬。此外，I型干扰素（IFN）信号通路的慢性低水平炎症会促进癌症干性，导致不良预后。而在HR+乳腺癌中，高达80%以上的患者存在BCL2蛋白过表达。最新研究发现，BCL2是I型干扰素信号的主要抑制剂，它的过表达反而与较好的预后相关，这揭示了HR+乳腺癌独特的免疫抑制机制。
攻克耐药：哪些新兴免疫联合疗法正在改写临床指南？
1. 免疫检查点抑制剂与前沿ADC的强强联合
虽然早期的免疫单药或部分联合疗法（如阿贝西利（唯择, Abemaciclib）联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）因严重的肺部毒性而受阻，阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）联合曲妥珠单抗-美坦新（Trastuzumab emtansine）也未能显著改善HER2+晚期患者的预后），但最新的抗体偶联药物（ADC）联合方案展现出了惊人的突破。
在晚期或转移性HER2+乳腺癌患者中，将帕博利珠单抗与被称为“抗癌神药”的HER2特异性ADC——德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）联合使用，展现出了极强的临床活性。更令人瞩目的是，在一线治疗中，将度伐利尤单抗（英飞凡, Durvalumab）联合德曲妥珠单抗，无论患者的PD-L1状态如何，均实现了显著的无进展生存期（PFS）延长与极高的反应率，且安全性良好。
2. PARP抑制剂与免疫疗法联合：BRCA突变患者的福音
对于携带BRCA1或BRCA2基因突变的转移性乳腺癌患者，PARP抑制剂与免疫疗法的联合方案取得了重大突破。在一项开放标签的临床研究中，使用奥拉帕利（利普卓, Olaparib）联合度伐利尤单抗，在12周时实现了高达80%的疾病控制率，且未见意外的安全信号。在新辅助治疗阶段，在紫杉醇化疗基础上加用奥拉帕利和度伐利尤单抗，也显著提高了各亚型患者的病理完全缓解（pCR）率。
3. 细胞疫苗与巨噬细胞重编程等创新机制
针对HER2表达乳腺癌的树突状细胞疫苗在新辅助阶段展现出良好前景，联合靶向药或化疗使42%至72%的患者达到pCR。此外，在局部晚期或转移性TNBC的一线治疗中，将阿替利珠单抗及白蛋白结合型紫杉醇与TAM（肿瘤相关巨噬细胞）重编程剂eganelisib联合使用，也展现出了极具前景的疗效，为难治性乳腺癌患者开辟了全新通路。
居家管理：前沿免疫与ADC治疗的副作用如何应对？
前沿治疗方案虽然疗效显著，但其副作用不容忽视。患者及家属在居家护理中，应重点关注以下几点：
- 间质性肺疾病（ILD）/肺炎监测：在使用德曲妥珠单抗等ADC药物或PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、度伐利尤单抗）时，ILD是需要高度警惕的严重副作用。居家期间，如出现无诱因的咳嗽、呼吸困难、气促或发热，应立即就医并告知医生用药史。
- 免疫相关性肠炎应对：免疫治疗可能引起腹泻和肠炎。轻度腹泻可通过调整饮食（少食多餐、避免油腻和辛辣）及补充水分、电解质来缓解。若每日大便次数增加超过5次，或伴有剧烈腹痛、便血，需即刻就医。
- 血液学毒性管理：在使用奥拉帕利等药物期间，患者易出现贫血、中性粒细胞减少等骨髓抑制表现。建议定期复查血常规，饮食中可适当增加富含铁质和优质蛋白质的食物（如瘦肉、鱼类、蛋类），并做好防感染、防出血措施。
破除时差：如何获取全球最新抗癌好药？
乳腺癌的免疫治疗与联合方案日新月异，从创新ADC药物德曲妥珠单抗到针对突变基因的奥拉帕利，这些国际前沿药物正不断改写患者的生存期。然而，由于新药上市的审批时差，许多国内患者在面临耐药、进展的紧急关头，往往难以第一时间获得这些“救命药”。
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【参考文献】
1. The immunology of human breast cancer. Nat Rev Immunol. 2026 May 18.
