双重免疫靶向耐药后，经典霍奇金淋巴瘤患者还有一线生机吗？在既往接受过维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）和抗PD-1免疫治疗且出现复发或难治的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中，后续的治疗手段极度匮乏，患者面临着无药可医的生存困境。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的1期PRIMAVERA临床研究带来了突破性曙光：新型PRMT5抑制剂AZD3470作为单药疗法，在这类重度经治的难治性患者中展现出强劲的临床抗肿瘤活性。
PRMT5抑制剂：打破淋巴瘤耐药的新机制
经典霍奇金淋巴瘤作为一种B细胞恶性淋巴瘤，尽管在一线治疗及免疫治疗时代（如PD-1抑制剂和靶向药维布妥昔单抗联合放化疗）取得了较好预后，但仍有约10%至20%的患者会发展为复发/难治性疾病。一旦患者对维布妥昔单抗和免疫检查点抑制剂双重耐药，后线治疗的选择将极其局限。
蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是近年来备受瞩目的抗癌靶点。PRMT5在多种肿瘤细胞（包括淋巴瘤细胞）中呈现过度表达，它通过催化精氨酸甲基化，调控基因转录、RNA剪接以及细胞周期，进而驱动肿瘤细胞的无限增殖。作为一种强效、高选择性的口服PRMT5抑制剂，AZD3470能够精准阻断这一信号通路，促使耐药的淋巴瘤细胞凋亡，从而为临床耐药患者开辟了全新的靶向治疗路径。
疗效数据：高剂量组客观缓解率（ORR）显著提升
1期PRIMAVERA临床研究（NCT06137144）旨在评估口服AZD3470在复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性。在可评估的59例患者中，研究人员观察到了明确的量效关系：随着AZD3470给药剂量的增加，肿瘤缓解率显著提高。
数据显示，在接受每日450 mg或更高剂量AZD3470治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到58%，完全缓解（CR）率达到35%。而在每日100 mg或更低剂量的超低剂量组中，12例患者均未观察到临床缓解。这表明，维持足够的体内药物暴露浓度是发挥PRMT5抑制作用的关键。
以下是不同剂量组的具体临床数据对比：
| 给药方案与剂量 | 可评估患者数 | 客观缓解率（ORR） | 完全缓解率（CR） |
|---|---|---|---|
| 所有可评估人群 | 59例 | 44% (26例) | – |
| 每日剂量 >= 450 mg 组 | – | 58% | 35% |
| 每日 450 mg 剂量组 | 15例 | 53% | 27% |
| 每日 600 mg 剂量组 | 16例 | 63% | 44% |
| 每日 <= 100 mg 剂量组 | 12例 | 0% | 0% |
更令人振奋的是，在数据截止时，多数接受高剂量AZD3470治疗并获得缓解的患者仍在持续接受治疗。由于随访时间较短，其中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）数据尚未完全成熟，但其所展现的深度缓解已极为鼓舞人心。
重度经治患者：多达15线治疗后的新希望
PRIMAVERA研究所纳入的患者群体具有极高的挑战性。入组患者的中位年龄为45.5岁，其中68%的患者入组时已处于Ann Arbor IV期（晚期淋巴瘤）。这些患者平均既往接受过6.0线（范围达3-15线）的抗肿瘤治疗，其中21%的患者甚至经受了10线及以上的反复治疗。
在既往接受过的疗法中，91%的患者曾接受过抗PD-1免疫治疗，90%曾使用过维布妥昔单抗，47%接受过放疗，部分患者还接受过自体造血干细胞移植（ASCT）。在这群几乎用尽所有常规武器的重度耐药患者中，AZD3470单药仍能取得超过一半的肿瘤退缩和控制率，充分证明了其作为后线“挽救治疗”的巨大临床价值。
安全性与居家管理：耐受性优异，毒副作用可控
除了强劲的疗效，AZD3470在安全性方面也交出了令人满意的答卷。在中位暴露时间为12.9周的治疗期内，未观察到任何剂量限制性毒性（DLTs），亦没有发生因治疗相关不良事件导致的停药或死亡事件。51%的患者在数据截止时仍在安全接受治疗。
尽管有91%的患者经历了治疗相关的不良事件（TEAEs），其中69%可能与AZD3470相关，但大多数副作用程度较轻。3级及以上TEAE发生率为40%（其中21%可能由药物引起），仅有3%的患者因副作用进行了剂量调整。
常见副作用及居家管理建议
为了保障治疗的顺利进行，患者及家属在居家用药期间，可重点针对以下常见不良反应进行预防与管理：
- 贫血（发生率27%，3级及以上发生率7%）：这是最常见的治疗相关不良事件。患者在用药期间需定期监测血常规（血红蛋白水平）。饮食上可多摄入富含铁质、维生素B12和叶酸的食物，如红肉、动物肝脏、菠菜等；若出现中重度贫血，应在医生指导下合理使用促红细胞生成素（EPO）或进行输血支持。
- 疲劳（发生率21%）：用药后常伴有倦怠感。患者应注意劳逸结合，保持充足的睡眠。可进行适度的轻体力活动（如散步）以改善精力，切忌过度劳累。
- 食欲减退（发生率15%）与味觉障碍（发生率15%）：药物可能导致口中异味、食欲不振。居家饮食宜清淡、易消化，采用少食多餐的原则。可通过改善食物色香味、增加餐前轻度活动来刺激食欲，必要时可补充高能量高蛋白的肠内营养制剂。
药物可及性展望：中国患者如何跨越“医疗时差”？
虽然AZD3470在临床试验中展现了极其亮眼的数据，但目前该药物在全球范围内仍处于1/2期临床研发阶段，尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）及中国国家药品监督管理局（NMPA）的正式上市批准。这意味着，国内的经典霍奇金淋巴瘤患者在常规医院尚无法直接购买到这一前沿新药。
对于面临PD-1和维布妥昔单抗双重耐药、急需寻找新治疗方案的淋巴瘤患者而言，时间就是生命。在这种情况下，获取最新的全球临床试验信息、参与国际多中心临床试验，或通过权威的跨境医疗渠道探索前沿药物的可及性，成为了延续生命的重要途径。
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【参考文献】
Derenzini E, Morschhauser F, Ribrag V, et al. A phase 1 study of the PRMT5 inhibitor AZD3470 in patients with relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma (PRIMAVERA). J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):7003. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.7003
