罕见肺癌多次复发转移，手术和放疗都失效了，患者还能指望什么？肺硬化性肺细胞瘤（PSP）作为一种罕见的肺部肿瘤，虽然大多数呈良性特征，但一旦发生多发远处转移，临床上面临着“无标准指南、无有效化疗、无靶向药物”的极限困局。然而，医学的边界正在被免疫治疗不断拓宽。近日，一项发表于权威期刊的临床研究，首次报告了一位伴有AKT1 E17K突变且PD-L1阴性的多发远处转移性PSP患者，在经历多次手术、放疗失败后，通过伊匹木单抗（逸沃, Ipilimumab）联合纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）的“双免”免疫联合疗法，实现了肿瘤的显著缩小与病情长期控制。这为遭遇类似困境的罕见病及难治性肿瘤患者，提供了极具价值的临床生存指引。
什么是肺硬化性肺细胞瘤？为什么会发生恶性转移？
肺硬化性肺细胞瘤（Pulmonary Sclerosing Pneumocytoma, 简称PSP），在过往分类中也被称为“硬化性血管瘤”，在原发性肺肿瘤中占比仅为1%至5%，好发于中年女性。传统医学观点认为，PSP整体上是一种偏良性的惰性肿瘤，通过常规的手术切除（如肺段切除、肺叶切除等）即可实现根治。然而，PSP具有潜在的恶性生物学行为，约2%至4%的病例在诊断或随访中会被发现伴有淋善结转移。而发生骨、乳腺等肺外远处多发转移的情况更是极其罕见，目前在全球医学界仍缺乏明确、规范的标准一线治疗方案。
摘自《WHO（2021）胸部肿瘤分类》
真实案例：多次手术与放疗失败后的绝境重生
该病例报告记录了一名48岁的女性患者，因体检发现肺部结节接受了电视辅助胸腔镜手术，术后病理确诊为PSP。然而，PSP的顽固程度超出了预期。在确诊后的第4年，随访CT及PET-CT显示，患者的左肺门、纵隔淋巴结复发，并伴有骶骨远处转移。患者被迫再次接受开胸纵隔淋巴结清扫术，并对骶骨转移灶进行了立体定向体部放疗（SBRT）。
令人棘手的是，首次复发治疗后仅2年，患者在进行乳腺癌筛查时，再次赫然发现左侧乳腺出现新生肿块。经穿刺活检，证实该乳腺肿块同样为PSP远处转移灶，且PET-CT提示纵隔淋巴结也再次复发。对于已经历过多次手术和高剂量放疗的患者而言，局部的物理治疗手段已然走到尽头，全身系统性药物治疗成为唯一的救命稻草。
图1 肺部切除结节与清扫纵隔淋巴结的病理及免疫染色
基因解码：AKT1突变与PD-L1阴性背后的治疗困局
为了寻找潜在的治疗靶点，医疗团队对患者进行了多基因高通量测序（NGS）。基因检测结果揭示了三个核心特征：
- AKT1 E17K突变：这是PSP中最具代表性的特征性基因突变。虽然在所有癌症中的发生率仅为1.2%，但该突变被认为是激活AKT信号通路、促进细胞异常增殖的关键。
- 伴随TP53突变（R280T和E287K）：最新医学研究指出，单纯的AKT1突变通常不足以驱动恶性行为。当AKT1突变协同TP53等抑癌基因突变时，才会加速PSP向恶性表型转化并发生远处转移。
- PD-L1表达阴性（TPS < 1%）与低TMB（3 muts/Mb）：传统的免疫治疗观点认为，PD-L1阴性和低肿瘤突变负荷的患者很难从单一免疫治疗中获益。
在治疗药物的选择上，由于PSP属于极惰性的低级别肿瘤，传统的细胞毒性化学药物（化疗）对这类细胞的杀伤效果普遍极差，且毒副作用巨大。同时，虽然靶向AKT1 E17K突变的前沿药物如卡匹色替（荃科得, Capivasertib）在临床研究中展现出一定活性，但由于协同基因突变的存在，单一靶向治疗极易迅速产生耐药。经过多学科专家（MDT）联合会诊，最终将目光锁定在了具有协同增效作用的双重免疫联合方案。
双免联合：破局PD-L1阴性的“生存密码”
研究团队基于CheckMate-227等大型非小细胞肺癌临床试验的生存启发（即在PD-L1阴性的患者中，双免疫联合疗法能显著改善患者的总生存期），大胆选用了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的双免治疗方案（具体剂量：伊匹木单抗 1 mg/kg 每6周给药一次；纳武利尤单抗 360 mg 每3周给药一次）。
令人振奋的是，这一创新探索取得了极为积极的应答效果。在患者接受双免联合治疗仅3个周期后，影像学复查显示：其体内纵隔淋巴结以及乳腺等多处转移灶体积显著缩小，PET-CT上的异常放射性浓聚（FDG摄取）明显降低，且治疗期间患者未发生任何严重的不良反应。随访至第7个月，患者的病灶依然控制良好。既往曾有研究报道了帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）治疗转移性PSP具有一定疗效，但无法覆盖联合抗血管治疗的复杂机制，而此次双免联合治疗的成功，则再次验证了针对PD-L1阴性转移患者的双靶点阻断优势。
| 治疗方案 | 适用场景与机制 | 本案患者疗效反应与局限性 |
|---|---|---|
| 外科手术/局部放疗 | 局部病灶根治、减瘤或姑息治疗 | 多次复发，无法阻断全身微转移 |
| 细胞毒化疗 | 广谱杀伤肿瘤细胞 | 对PSP这种低度恶性/惰性肿瘤疗效普遍极差 |
| 单药靶向治疗（如卡匹色替） | 针对AKT1 E17K突变靶点进行抑制 | 单药针对AKT可能不足以逆转伴随TP53突变导致的恶性进展 |
| 双免疫联合（伊匹木单抗+纳武利尤单抗） | 双重阻断CTLA-4和PD-1，协同激活T细胞，适用于PD-L1阴性患者 | 治疗后转移淋巴结显著缩小、FDG摄取降，且耐受性良好 |
图2 双免联合治疗前后患者纵隔淋巴结等转移灶的影像学显著好转对比
罕见肺癌患者的居家管理与生存启示
虽然双重免疫联合疗法展现出惊人的抗肿瘤疗效，但由于同时动用了针对PD-1和CTLA-4两个免疫靶点的单克隆抗体，其引起的免疫相关不良反应（irAE）不容忽视。患者及家属在居家治疗期间，必须建立精细化的日常管理：
- 严密监测肺部症状：免疫性肺炎是肺癌免疫治疗中最具威胁的副作用。若患者居家期间突然出现不明原因的刺激性干咳、气促、呼吸困难或活动后胸闷，应立即联系主治医生进行肺部CT排查。
- 警惕消化道与皮肤反应：双免治疗易引发自身免疫性肠炎（表现为严重腹泻）和重症皮疹。一旦每日腹泻次数超过3次，或全身出现红斑、瘙痒，切勿自行盲目服用常规止泻药或药膏，需由专业医生评估是否需要启用糖皮质激素治疗。
- 定期检测甲状腺及内分泌功能：免疫药物常会攻击甲状腺、垂体等内分泌腺体，导致甲亢、甲减或垂体炎。居家期间应留意是否出现无法解释的极度疲劳、情绪波动、多汗或畏寒，并定期返院抽血复查内分泌指标。
前沿药物可及性：罕见病及多发转移患者如何打破壁垒？
尽管伊匹木单抗联合纳武利尤单抗双免疗法在这例极罕见的转移性PSP病例中创造了生命奇迹，但在临床实际中，许多罹患罕见癌症或面临耐药复发困境的国内患者，依然遭遇着重重壁垒。一方面，针对此类超罕见适应症，各大制药厂几乎不可能开展大规模的临床试验，导致这些前沿方案在国内外均属于“超说明书用药”（Off-label Use），患者极难在常规渠道获得精准的处方指导和药物供应；另一方面，部分最新的联合疗法或进口靶向药物（如针对AKT1突变的简效靶向药卡匹色替等），在国内尚未完全获批相关适应症，或受限于高昂的未医保价格，让许多家庭望洋兴叹。
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【参考文献】
Inukai-Motokura, Y., Ninomiya, K., Baba, T. et al. Successful immunotherapy with ipilimumab and nivolumab in a patient with pulmonary sclerosing pneumocytoma. Int Canc Conf J 14, 60–63 (2025). https://doi.org/10.1007/s13691-024-00737-8
