一、早期肝癌术后防复发：为什么传统的辅助吃药“行不通”？
对于早期可切除的肝癌（特别是Ib-IIa期），手术虽然是首选，但高复发率始终是患者面临的最大威胁。为了降低复发风险，许多临床中心曾尝试在术后使用靶向或免疫药物作为辅助治疗，但几项备受瞩目的大型国际多中心临床研究却接连宣告失败。
根据最新的临床证据，多项针对术后辅助治疗的研究均未达到预期终点。例如，评估阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）（简称“T+A”方案）用于术后辅助治疗的IMbrave050研究，其最新随访数据表明，该方案未能显著改善患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。同样，评估帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）单药辅助治疗的KEYNOTE-937研究，以及评估口服靶向药索拉非尼（多吉美, Sorafenib）的STORM研究，均未能降低术后肿瘤的复发率。
医学专家分析，术后辅助药物治疗效果不佳，原因在于手术切除肿瘤后，患者体内缺乏足够的肿瘤抗原刺激，难以激发强效且持续的抗肿瘤免疫反应。因此，单纯在术后“被动”使用药物防复发，其必要性在医学界已受到广泛质疑。这也提醒患者和家属，不要盲目跟从一些非前瞻性、回顾性研究的结论，避免承担不必要的药物副作用和经济负担。
二、新辅助治疗崛起：围手术期“术前+术后”模式如何推迟复发？
既然术后单纯用药无法降低复发，难道面对高危复发风险只能被动等待吗？答案是否定的。免疫治疗的最新机制表明，在肿瘤负荷尚存时（即手术前）引入免疫治疗，能够更有效地激活患者自身的T细胞，产生更强、更广谱的免疫监视作用。
这一假说在近年来的临床研究中得到了证实。在可切除肝癌领域，CARES-009研究带来了模式的革新。该研究入组了初始可手术切除的CNLC Ib-IIIa期肝癌患者，采用“术前2个周期双艾联合系统治疗+手术+术后续贯治疗”的围手术期模式。结果显示，与单纯手术组相比，围手术期治疗模式显著延长了患者的无事件生存期（EFS），显著推迟了术后复发的时间。这一发现意味着，对于具有高危复发风险的Ib-IIa期患者，临床上可以考虑推迟直接手术，先接受术前的新辅助系统治疗。一旦未来的长期随访观察到OS的改善，该方案将有望成为可切除高危肝癌的标准治疗手段。
| 临床研究名称 | 研究阶段/设计 | 主要治疗方案 | 研究结论与临床启示 |
|---|---|---|---|
| IMbrave050 | 术后辅助治疗 (III期) | 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 | 失败。未显著改善RFS与OS，术后被动辅助用药必要性不大。 |
| KEYNOTE-937 | 术后辅助治疗 (III期) | 帕博利珠单抗单药 | 失败。未能有效降低术后肿瘤复发率。 |
| STORM | 术后辅助治疗 (III期) | 索拉非尼单药 | 失败。多年前已证实传统靶向药术后辅助治疗无生存获益。 |
| CARES-009 | 围手术期/新辅助 (III期) | 术前双艾组合 + 手术 + 术后续贯 | 成功。显著延长EFS，有效推迟术后复发，开启新辅助治疗新时代。 |
三、中期肝癌精细化分层：告别“万物皆可TACE”的传统误区
中期肝癌（CNLC IIb-IIIa期）具有极高的异质性，传统的标准疗法是经导管动脉 chemoembolization（TACE，俗称介入治疗）。然而，单纯依赖TACE不仅容易导致患者肝功能反复受损，且对于高肿瘤负荷患者的长期生存获益十分有限。近年来，多项大型研究（如LEAP-012、EMERALD-1、CARES-005等）探索了TACE联合系统靶免治疗的模式。虽然联合疗法显著提高了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），但目前在总生存期（OS）的获益上仍未取得突破性进展。
这意味着，中期肝癌不能一刀切。根据王益林教授的精细化排兵布阵理念，中期患者应根据“肿瘤负荷”和“可切除性”进行以下细致分层治疗：
- 1. 初始可切除（肿瘤数≤3枚，IIa期）：此类患者虽属于中期，但因可直接手术，其本质面临的是术后高复发风险。建议参考新辅助治疗模式，直接进行术前系统治疗，无需盲目进行TACE。
- 2. 潜在可切除（转化治疗人群）：对于肿瘤虽多但集中在一侧肝叶、有望通过治疗实现缩瘤手术的患者，推荐使用强效的“TACE联合系统靶免治疗”。联合方案能大幅提高肿瘤缩小率（ORR），为患者争取手术切除的机会，进而转化为长期无瘤生存。
- 3. 不可切除患者（应用 6-and-12 标准分层）：
- 低肿瘤负荷（≤6）：对TACE敏感度高，首选“TACE治疗”。在TACE治疗不再获益时，再续贯使用靶免等系统治疗。
- 中等肿瘤负荷（6~12之间）：推荐采用“TACE联合系统治疗”。LEAP-012等研究的数据表明，此类患者接受联合治疗后具有明确的OS改善趋势。
- 高肿瘤负荷（>12）：对TACE获益极低，ORR仅为3.6%左右。此类患者应直接选择“系统治疗作为一线治疗”，并可按需联合肝动脉灌注化疗（HAIC）或外放射治疗等局部手段，避免无效TACE对肝功能的摧残。
四、晚期肝癌长生存突破：如何跨越5年生存率“20%”的门槛？
在当前的免疫联合治疗时代，晚期肝癌的一线疗法已取得长足进步。目前，接受曲美木单抗（Imjudo, Tremelimumab）联合度伐利尤单抗（英飞凡, Durvalumab）（即STRIDE双免方案）或靶免联合方案的晚期肝癌患者，其5年生存率已能达到20%左右。然而，要将这一比例进一步提升至30%甚至更高，临床上需要采取更加智慧的策略：
首先，盲目“做加法”已被证实不可行。在现有的T+A方案基础上再叠加第三种免疫药物，临床研究已证实并无额外获益。其次，重视“转化手术”的价值。TALENTop研究证实，对于晚期肝癌患者，在接受一线系统治疗（如T+A方案）4个周期后，若肿瘤明显缩小且评估可切除，及时进行“手术切除+术后维持治疗”，其至治疗失败时间（TTF）和生存获益均显著优于持续进行系统用药的患者。
此外，精准医疗和动态调整至关重要。未来需通过寻找精准的生物标志物，来甄别哪些患者最适合“大分子抗血管药（如贝伐珠单抗）联合免疫”、“TKI小分子靶向药联合免疫”或“双免联合（如度伐利尤单抗联合曲美木单抗）”。对于治疗反应不佳的患者，则应及早联合HAIC、放疗等局部手段，动态调整，延缓一线治疗耐药的时间。
五、靶免治疗居家“安全指南”：常见毒副反应及应对
肝癌的靶向与免疫联合治疗在带来生存获益的同时，也伴随着不可忽视的副作用。患者及家属在居家期间必须密切监测，做到早发现、早处理：
- 1. 手足皮肤反应：多见于使用靶向药（如索拉非尼等TKI）之后，表现为手掌和足底红斑、水疱、脱皮甚至皲裂疼痛。应对：日常温水洗手足，避免摩擦；涂抹尿素霜或凡士林保持湿润；严重时需遵医嘱减量或短期停药。
- 2. 蛋白尿与高血压：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的常见副作用。应对：每日定时监测血压，发现异常及时服用降压药；定期进行尿常规检查，若出现“泡沫尿”或尿蛋白持续超标，需前往医院评估，必要时使用保肾药物。
- 3. 免疫相关不良反应（如免疫性肝炎、肺炎、心肌炎等）：使用阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗或曲美木单抗等PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂时，可能因免疫系统过度激活而损伤正常器官。应对：若出现不明原因的剧烈咳嗽、呼吸困难、皮肤黄染、极度乏力、胸闷胸痛等，切勿自行服药，应立即就医排查，通常需要使用糖皮质激素进行冲击治疗。
六、打通药物可及性壁垒，MedFind为您连接全球前沿希望
从早期新辅助到晚期双免联合，肝癌治疗的方案正在以前所未有的速度迭代更新。然而，对于许多国内肝癌患者而言，创新药物和联合疗法常面临上市时差、高昂的自费压力或购药渠道受限等重重障碍。例如，部分前沿的双免方案（如曲美木单抗等）在部分地区的获批与普及仍存在滞后，让许多急需方案的患者只能“望药兴叹”。
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【参考文献】
1. ESMO 2025: IMbrave050 study follow-up results on Atezolizumab plus Bevacizumab adjuvant therapy.
2. ESMO 2025: CARES-009 study on perioperative treatment for resectable HCC.
3. KEYNOTE-937: Phase III study of Pembrolizumab as adjuvant therapy for HCC.
4. STORM: Phase III randomized trial of Sorafenib as adjuvant therapy in HCC.
5. LEAP-012: Phase III study of TACE combined with systemic therapy for intermediate HCC.
6. TALENTop: Prospective study on conversion surgery value in advanced HCC.
