食管鳞癌一线治疗还能怎么提高生存获益？对于不可切除局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌患者，传统化疗疗效有限，PD-1或PD-L1免疫联合化疗虽已改变一线格局，但多数患者仍会进展。SKYSCRAPER-08研究把一个新靶点推到台前：TIGIT。它提示，TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂和化疗，可能成为晚期食管鳞癌一线治疗的重要探索方向。
晚期食管鳞癌难在哪里
食管癌主要包括食管鳞状细胞癌和食管腺癌。在中国及东亚地区，食管鳞状细胞癌更常见。很多患者确诊时已不适合手术，或在手术、放化疗后复发转移，治疗目标通常从“根治”转向延长生存、控制症状、维持生活质量。
不可切除局部晚期或转移性食管鳞癌的预后较差，原始研究背景中提到该类患者五年生存率约5%。这也是为什么一线治疗方案的每一次进步都很关键：一线方案往往决定疾病控制时间、后续治疗机会以及患者体力状态能否维持。
过去，紫杉类、铂类、氟尿嘧啶类等化疗是主要治疗手段。免疫检查点抑制剂进入一线后，部分患者获得更持久缓解，但免疫治疗并非人人有效。肿瘤微环境中的免疫抑制机制复杂，单一PD-1或PD-L1通路阻断仍可能不够。
TIGIT靶点为何受关注
TIGIT是一种免疫检查点受体，主要表达在T细胞、NK细胞等免疫细胞表面。简单理解，TIGIT像免疫系统的“刹车”之一。当肿瘤利用TIGIT相关通路抑制免疫细胞活性时，人体识别和清除肿瘤细胞的能力会下降。
PD-1/PD-L1通路也是重要免疫刹车。理论上，同时阻断TIGIT和PD-L1，可能解除两道免疫抑制，使T细胞和NK细胞更容易恢复抗肿瘤功能。SKYSCRAPER-08正是基于这一逻辑，将TIGIT单抗、PD-L1单抗与化疗联合用于一线治疗。
替瑞利尤单抗（Tiragolumab）是抗TIGIT单克隆抗体；阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）是抗PD-L1单克隆抗体。二者联合化疗，构成了双免疫检查点抑制加化疗的方案。
TIGIT与PD-L1双检查点阻断为食管鳞癌一线治疗提供了新的免疫联合思路
SKYSCRAPER-08怎么设计
SKYSCRAPER-08是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，研究对象是未经系统治疗、不可切除局部晚期、不可切除复发或转移性食管鳞状细胞癌成人患者。研究在中国大陆、韩国、泰国、中国台湾、中国香港等67个中心开展，入组患者全部为亚洲人群。
| 研究要点 | 具体信息 |
|---|---|
| 研究类型 | 随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验 |
| 入组人群 | 未经治疗的不可切除局部晚期、不可切除复发或转移性食管鳞状细胞癌成人患者 |
| 样本量 | 461例，其中试验组229例，对照组232例 |
| 地区 | 中国大陆、韩国、泰国、中国台湾、中国香港，共67个中心 |
| 人群特征 | 男性406例，占88%；女性55例，占12%；全部为亚洲患者 |
| 主要终点 | 独立评审委员会评估的无进展生存期PFS和总生存期OS |
试验组接受替瑞利尤单抗600 mg联合阿替利珠单抗1200 mg及化疗；对照组接受安慰剂联合相同化疗。化疗方案为紫杉醇175 mg/m²联合顺铂60-80 mg/m²，21天为一个周期，共6个周期。分层因素包括ECOG体能状态评分、既往根治性治疗史和PD-L1表达状态。
生存期到底延长多少
患者最关心的问题通常不是“统计学显著”，而是“我能多获得多少疾病控制时间和生存机会”。SKYSCRAPER-08的核心结果显示，与单纯化疗相比，替瑞利尤单抗联合阿替利珠单抗和化疗在PFS与OS上均取得改善。
| 疗效指标 | 替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗+化疗 | 安慰剂+化疗 | 结果解读 |
|---|---|---|---|
| 中位PFS | 6.2个月，95%CI 5.7-7.2 | 5.4个月，95%CI 4.4-5.5 | 疾病进展或死亡风险降低44%，HR 0.56，P<0.0001 |
| 12个月PFS率 | 24.0% | 6.1% | 一年时仍未进展的患者比例明显提高 |
| 中位OS | 15.7个月，95%CI 13.3-20.4 | 11.1个月，95%CI 9.6-13.6 | 死亡风险降低30%，HR 0.70，P=0.0024 |
| 12个月OS率 | 60.6% | 46.1% | 一年生存率提高 |
| 18个月OS率 | 47.2% | 33.8% | 长期生存趋势更有利 |
从数据看，中位PFS仅增加0.8个月，但HR为0.56，说明整个随访期间疾病进展或死亡风险明显下降。更值得关注的是12个月PFS率从6.1%提高到24.0%，提示部分患者可能获得更持久的疾病控制。
OS方面，中位总生存期从11.1个月延长至15.7个月，绝对差值为4.6个月。对于晚期食管鳞癌，这属于具有临床意义的改善。但必须强调，临床试验结果代表群体平均获益，个体疗效会受到PD-L1表达、肿瘤负荷、体能状态、合并症、后续治疗等多因素影响。
SKYSCRAPER-08研究显示双免疫联合化疗在PFS和OS上均优于对照组
肿瘤缩小概率有多高
除生存期外，客观缓解率ORR和缓解持续时间DOR也很重要。对于吞咽困难、疼痛、出血风险或肿瘤压迫症状明显的患者，肿瘤缩小可能带来更直接的症状改善。
| 次要疗效终点 | 替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗+化疗 | 安慰剂+化疗 |
|---|---|---|
| 客观缓解率ORR | 59.7% | 45.5% |
| 中位缓解持续时间DOR | 7.1个月 | 4.3个月 |
ORR从45.5%提高到59.7%，意味着更多患者肿瘤达到影像学缩小标准。DOR从4.3个月延长至7.1个月，说明缓解后的维持时间也更长。对患者而言，这可能转化为更长的吞咽改善时间、更少的肿瘤相关症状和更稳定的生活状态。
PD-L1低表达能用吗
研究亚组分析显示，无论PD-L1表达水平高低，均观察到生存获益趋势，其中PD-L1高表达，也就是PD-L1≥10%的患者获益更稳健。这一结果有两个临床含义。
- 第一，PD-L1不是唯一判断标准。低表达患者并不等于完全不能获益，但获益强度可能不同。
- 第二，高表达患者更值得重点讨论。如果患者PD-L1表达较高，双免疫联合化疗的生物学合理性和研究支持更充分。
- 第三，治疗决策不能只看一个指标。还要结合ECOG评分、肝肾功能、感染风险、自身免疫病史、肿瘤进展速度和患者治疗目标。
PD-L1高表达亚组获益更稳健，但低表达患者也观察到获益趋势
副作用是否更严重
双免疫联合化疗的最大顾虑是安全性。SKYSCRAPER-08显示，两组任意级别不良事件发生率相似；常见3-4级不良事件包括白细胞减少、中性粒细胞减少等。试验组免疫介导不良事件有所增加，但整体可管理，未发现新的安全性信号。
这并不意味着治疗“没有风险”。对患者和家属来说，真正重要的是提前知道哪些副作用需要居家观察，哪些情况必须尽快联系医生。
| 常见风险 | 可能表现 | 居家管理重点 |
|---|---|---|
| 骨髓抑制 | 白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少 | 按时复查血常规；发热、寒战、咽痛要及时就医；避免去人群密集场所 |
| 胃肠道反应 | 恶心、呕吐、食欲下降、腹泻 | 少量多餐；遵医嘱使用止吐药；腹泻持续或伴发热、血便需就医 |
| 周围神经病变 | 手脚麻木、刺痛、感觉减退 | 记录症状变化；避免烫伤；影响行走或精细动作时告知医生 |
| 免疫相关肺炎 | 咳嗽、气短、胸闷、低氧 | 不要自行当作普通感冒处理；新发或加重呼吸症状需尽快评估 |
| 免疫相关肝炎 | 转氨酶升高、乏力、黄疸、尿色加深 | 定期查肝功能；避免饮酒和自行服用保肝药、草药 |
| 内分泌异常 | 甲状腺功能异常、乏力、心悸、畏寒或怕热 | 定期查甲功；症状不典型也需主动报告 |
双免疫联合化疗未发现新的安全性信号，但免疫相关不良反应需要主动监测
哪些患者更适合讨论
从研究入组条件看，以下患者更接近SKYSCRAPER-08的证据人群：未经系统治疗、不可切除局部晚期或复发转移性食管鳞状细胞癌；体能状态较好；能够耐受紫杉醇和顺铂化疗；无无法控制的严重感染、重要脏器功能衰竭或高风险自身免疫疾病。
但真实世界患者常比临床试验更复杂。高龄、营养不良、吞咽困难、肾功能下降、既往放疗后食管狭窄、合并慢阻肺或心血管疾病，都可能影响方案选择。尤其是顺铂可能带来肾毒性、胃肠反应和听力损害，对肾功能较差或体能差的患者，需要医生评估是否调整铂类或选择其他方案。
治疗前要做哪些检查
如果考虑免疫联合化疗，治疗前评估越充分，后续越安全。建议患者与主管医生确认以下项目：
- 病理确认：明确是否为食管鳞状细胞癌，而非腺癌或其他少见类型。
- 分期评估：胸腹盆增强CT、必要时PET-CT、内镜及超声内镜等，用于判断局部侵犯和远处转移。
- PD-L1检测：有助于判断免疫治疗获益概率，但不同研究使用的抗体、评分体系和阈值可能不同。
- 基础免疫风险筛查：了解自身免疫病、间质性肺病、病毒性肝炎、结核感染史等。
- 化疗耐受性评估：血常规、肝肾功能、电解质、心电图、营养状态、听力及神经系统症状。
- 用药清单核对：包括抗凝药、激素、免疫抑制剂、中草药、保健品，避免相互作用和肝肾损伤。
和现有一线方案怎么比
目前，晚期食管鳞癌一线治疗通常以免疫检查点抑制剂联合化疗为核心，不同国家和地区批准的药物、适应症、PD-L1要求和医保支付条件并不完全相同。SKYSCRAPER-08的意义在于，它不是单纯增加一种化疗药，而是在免疫治疗基础上引入TIGIT靶点，尝试从免疫逃逸机制上突破疗效瓶颈。
但患者需要理解：研究阳性不等于立刻成为所有地区的标准治疗。一个方案真正进入临床常规使用，还需要监管审批、指南推荐、药物上市、支付可及性和真实世界经验共同支撑。
| 比较维度 | 常规免疫联合化疗 | TIGIT+PD-L1+化疗探索方案 |
|---|---|---|
| 治疗逻辑 | 阻断PD-1或PD-L1通路，增强抗肿瘤免疫 | 同时阻断TIGIT和PD-L1两条免疫抑制通路 |
| 证据状态 | 多项研究支持，部分方案已进入指南和临床实践 | SKYSCRAPER-08提供III期阳性证据 |
| 潜在优势 | 经验较多，可及性相对更成熟 | PFS、OS、ORR和DOR均显示改善 |
| 主要不确定性 | 仍有大量患者耐药或进展 | 获批地区、适应症、支付和长期安全性需持续关注 |
药物可及性怎么判断
对患者而言，真正的难题常常不是“有没有研究”，而是“能不能用、哪里能用、是否适合我用”。阿替利珠单抗已在多个国家和地区用于部分肿瘤适应症，但具体到食管鳞状细胞癌一线治疗，仍需以当地药监部门批准信息和最新版指南为准。替瑞利尤单抗作为TIGIT靶点药物，其在食管鳞癌中的应用也应以监管审批、临床试验开放情况和医生评估为准。
如果患者看到海外新药或新方案信息，不建议自行购药或照搬方案。尤其是免疫联合治疗涉及输注管理、免疫不良反应识别、激素干预时机和跨科室处理，必须在肿瘤专科医生指导下进行。
居家护理不能忽视
食管鳞癌患者常伴有吞咽困难、体重下降、营养不良和治疗相关乏力。无论采用哪种一线方案，居家管理都会影响治疗能否顺利完成。
- 饮食原则：选择高蛋白、高热量、软烂易吞咽食物，如鸡蛋羹、鱼肉泥、豆腐、营养粉、稠粥。避免辛辣、过烫、粗硬食物。
- 体重监测：每周固定时间称体重。若短期明显下降，应尽早进行营养干预，而不是等到无法进食。
- 吞咽困难：进食呛咳、明显梗阻、反复呕吐或无法饮水时，应及时就医评估支架、放疗、营养管或静脉营养支持。
- 感染预防：化疗后白细胞低谷期要减少暴露，出现38℃及以上发热需尽快联系医生。
- 症状记录：记录咳嗽、腹泻、皮疹、黄疸、心悸、乏力等变化，帮助医生区分化疗反应、感染和免疫相关不良反应。
给患者的决策建议
SKYSCRAPER-08为晚期食管鳞癌一线治疗提供了重要新证据：在化疗基础上加入替瑞利尤单抗和阿替利珠单抗，可显著改善无进展生存期和总生存期，并提高缓解率和缓解持续时间。对于患者和家属，这项研究的价值不是制造盲目乐观，而是增加一个值得与医生深入讨论的方向。
就诊时可以直接向医生询问四个问题：我的病理和分期是否符合类似研究人群？我的PD-L1表达和体能状态如何？我能否耐受紫杉醇和顺铂？当地是否已有相应药物、临床试验或合规可及路径？这些问题比单纯询问“这个药好不好”更能帮助形成可执行方案。
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【参考文献】
Hsu CH, Lu Z, Gao S, Wang J, Sun JM, Liu T, Fan Q, Cai J, Ge F, Li S, Zhang L, Cha E, Allen S, Shen L. Tiragolumab plus atezolizumab and chemotherapy as first-line treatment for patients with unresectable oesophageal squamous cell carcinoma (SKYSCRAPER-08): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026 Jan;27(1):103-115. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00401-2. PMID: 41449142.
