弥漫型胃癌标准治疗效果不理想，进展后还能怎么办？晚期弥漫型胃癌常见“分化差、侵袭性强、腹膜转移多、对化疗和免疫治疗不敏感”这些难题。当前一项2期临床研究，正在评估defactinib联合avutometinib用于既往治疗后进展的弥漫型胃癌，核心目标是为这类“缺少明确可靶向通路”的患者寻找新的治疗突破口。
弥漫型胃癌为什么更难治？
胃癌按组织学常可分为肠型和弥漫型。与肠型相比，弥漫型胃癌往往更具侵袭性，病理上可见低分化、黏附性差、印戒细胞特征明显，也更容易出现腹膜播散。对患者和家属来说，这意味着病情变化更快，治疗窗口更短。
更棘手的是，弥漫型胃癌的肿瘤微环境往往呈现纤维化明显、间质丰富、免疫细胞被排斥的特点，属于常说的“免疫冷”表型。这类肿瘤即使使用免疫治疗，也可能因为T细胞难以进入肿瘤内部而反应有限。
从分子层面看，弥漫型胃癌还常常缺乏像其他肿瘤那样容易直接命中的经典驱动靶点，因此很多患者会面临“有病理诊断，但缺少精准药物选择”的现实困境。
FAK和MAPK为何成为新靶点？
这项研究的科学基础，来自弥漫型胃癌前临床模型中的一类重要发现：FAK通路可能在这类肿瘤中处于激活状态。FAK即黏着斑激酶，参与肿瘤细胞黏附、迁移、侵袭以及肿瘤微环境重塑。对于弥漫型胃癌这类“间质多、浸润强”的肿瘤，FAK被认为可能是关键节点之一。
但单独抑制FAK并不一定足够。研究者观察到，阻断FAK后，肿瘤可能通过MAP kinase信号产生代偿性激活，进而形成耐药。也就是说，肿瘤会“绕路生长”。因此，联合封堵FAK与MAPK两条通路，理论上有望带来更强的肿瘤生长抑制作用。
这种“双通路共靶向”思路，尤其适合那些对传统化疗、免疫治疗反应有限，又缺乏成熟精准靶点的患者群体。
这项2期试验研究的是什么？
目前正在开展的是一项2期临床试验，登记号为NCT06487221，评估defactinib联合avutometinib在晚期弥漫型胃癌中的疗效与安全性。研究重点不是“泛胃癌”，而是更聚焦于组织学和分子特征明确的人群。
主要入组对象有哪些？
- 胃癌或胃食管结合部癌，且有组织学证据支持；
- 病理类型属于弥漫型、低黏附型、印戒细胞型或混合型；
- 既往接受过至少1线针对不可切除或转移性疾病的治疗；
- 既往治疗需包含含铂化疗和氟嘧啶类药物；
- 如存在CDH1或RHOA突变，也被纳入重点关注范围。
这一定义非常关键。它提示患者：并不是所有胃癌都适合这一方案，病理类型和既往治疗史是判断能否考虑此类研究的首要条件。
给药方案怎么安排？
研究中，avutometinib给药为3.2 mg，每周2次；defactinib给药为200 mg，每日2次。两药均采用用药3周、停药1周的节律，每28天为1个周期。
这种“间歇性给药”设计，通常是为了在维持药效与改善耐受性之间取得平衡。患者在实际治疗中，往往需要非常严格地遵守服药日程，避免自行漏服、补服或擅自停药。
患者最关心的疗效终点是什么？
这项研究的主要终点是观察联合方案在转移性弥漫型胃癌患者中的6个月无进展生存率。这和很多患者熟悉的“客观缓解率”不同。
为什么要看6个月无进展生存率？因为弥漫型胃癌进展往往较快，部分患者并不一定出现明显肿瘤缩小，但如果能把疾病稳定住、延缓恶化，同样具有现实临床价值。尤其是在后线治疗阶段，“能否争取更长的稳定期”，往往直接关系到体力状态、后续治疗机会和生活质量。
目前公布了哪些结果？
截至目前，这项研究仍在继续入组，尚未公布有效性数据，因此暂时不能下结论说该方案已经证实有效，也不能用它替代现有标准治疗。
不过，研究团队提到一个重要信息：截至2026年3月，尚未观察到新的安全性信号。对患者来说，这意味着目前在已接受治疗的人群中，联合方案的安全性表现没有出现意料之外的新增风险。
需要强调的是，“没有新的安全性信号”并不等于“没有副作用”，而是指现阶段没有看到超出已知药物风险范围的全新严重问题。后续仍要等待更完整的安全性和疗效数据。
这两种药分别是什么类型？
defactinib的作用特点
defactinib是一种FAK抑制剂。FAK参与肿瘤细胞与周围基质的相互作用，也与肿瘤侵袭、转移及免疫抑制微环境有关。在弥漫型胃癌中，FAK通路活跃被认为可能推动疾病恶化，因此抑制FAK有望削弱肿瘤的侵袭性和生存优势。
avutometinib的作用特点
avutometinib属于RAF/MEK clamp策略药物，目标是更精准地抑制MAPK信号通路。MAPK是多种肿瘤常见的增殖与生存通路之一，如果FAK被抑制后MAPK代偿性增强，那么联合加入avutometinib，就有机会封堵这一耐药逃逸路线。
联合治疗的逻辑
简单理解，这个组合不是“两个药机械叠加”，而是针对弥漫型胃癌可能存在的通路互补和耐药代偿来设计。前者打击肿瘤与微环境的依赖，后者限制替代性生长信号，目的是提高抑瘤强度。
哪些弥漫型胃癌患者更值得关注？
从现有信息看，下列患者尤其值得与医生讨论这类研究路径：
- 病理明确为弥漫型胃癌或印戒细胞癌；
- 出现腹膜转移、病程进展较快；
- 标准含铂和氟嘧啶治疗后效果不佳；
- 免疫治疗获益有限，或不具备明确受益特征；
- 检测到CDH1或RHOA相关改变；
- 希望进一步了解临床试验或前沿联合治疗机会。
但是否适合，必须由肿瘤科医生结合体能状态、器官功能、既往不良反应、病理复核和基因检测结果综合判断。
后续为何还要联合化疗？
研究团队还透露，后续计划增加一个联合紫杉醇的队列。这一方向并不意外，因为弥漫型胃癌进展快，单纯靶向联合未必对所有患者都足够，而“靶向+化疗”可能进一步提升控瘤强度。
在其他瘤种中，defactinib和avutometinib也曾与吉西他滨（健择, Gemcitabine）及白蛋白结合型紫杉醇（凯素, Nab-paclitaxel）这类化疗药联用进行探索。不过，针对弥漫型胃癌的具体效果仍需正式研究数据支持，不能直接类推。
如果后续新增紫杉醇（泰素, Paclitaxel）联合队列，临床上可能更贴近一部分胃癌患者熟悉的治疗路径，也更有助于判断该双靶向方案在真实后线治疗中的组合价值。
如何理解“安全性可耐受”？
患者常把“可耐受”理解为“副作用很轻”，这并不准确。更专业的理解是：在研究设定剂量和监测框架下，多数患者的不良反应可以被识别、管理，并且整体风险收益比仍有研究价值。
由于目前这项研究尚未公布详细不良反应谱，患者不能自行推断自身一定能耐受。参加临床试验或使用类似机制药物时，一般要特别关注以下几类问题：
- 皮疹、口腔不适、乏力等常见药物相关症状；
- 肝功能、肾功能和血常规变化；
- 食欲下降、体重减轻和营养风险；
- 腹痛、腹胀、恶心、腹泻等消化道反应；
- 原有腹膜转移患者更容易出现脱水、进食差和体力下滑。
一旦治疗中出现持续发热、明显腹泻、无法进食、严重皮疹、呼吸困难或快速消瘦，应尽快联系医生，不要自行硬扛。
居家管理怎么做更稳妥？
服药管理
- 严格记录服药日期和停药周，避免错过间歇周期；
- 不要随意与保健品、中草药、未知成分止痛药同服；
- 就诊时主动出示所有正在使用的药物清单。
营养与体重维护
- 弥漫型胃癌患者容易出现早饱、恶心、摄入不足；
- 优先少量多餐，增加高蛋白、高能量、易消化食物；
- 每周固定时间监测体重，快速下降要及时就医；
- 腹膜转移或进食困难明显者，应尽早评估营养支持。
症状监测
- 记录腹痛、腹胀、呕吐、排便变化；
- 出现黑便、呕血、持续无法排气排便等情况，要警惕急症；
- 如果体力明显下降，需尽快评估是否疾病进展或药物不耐受。
心理应对
弥漫型胃癌病程快，患者和家属常常会在“治疗窗口”“是否继续后线治疗”“临床试验要不要上”之间反复焦虑。真正有帮助的做法，不是盲目比对个案，而是尽快把以下信息补齐：病理亚型、分期、HER2状态、MMR/MSI、PD-L1、NGS检测结果、既往方案与疗效、不良反应史、当前体能评分。信息越完整，后续方案越不容易走弯路。
这项研究对患者意味着什么？
它至少释放出三个重要信号。
- 弥漫型胃癌正在从“按胃癌统一治疗”走向“按生物学特征分层治疗”。这对印戒细胞癌、腹膜转移和低分化人群尤其重要。
- FAK与MAPK双通路共靶向，为缺少成熟靶点的患者提供了新的研究方向。
- 后续可能向联合化疗拓展，意味着未来并不排除出现更贴近临床现实的组合方案。
但同样要保持清醒：现阶段它仍属于在研方案，疗效和最终临床位置尚未被证实。对于患者来说，最有价值的行动不是盲目追新，而是判断自己是否属于真正可能受益的人群。
临床试验信息一表看懂
| 项目 | 关键信息 |
|---|---|
| 研究名称 | defactinib联合avutometinib治疗晚期弥漫型胃癌的2期研究 |
| 登记号 | NCT06487221 |
| 适用人群 | 晚期或转移性弥漫型胃癌/胃食管结合部癌，既往至少1线治疗后 |
| 病理特征 | 弥漫型、低黏附型、印戒细胞型或混合型 |
| 重点分子特征 | CDH1或RHOA突变患者可纳入重点考虑 |
| 既往治疗要求 | 需接受过含铂化疗和氟嘧啶类治疗 |
| 给药方案 | avutometinib 3.2 mg每周2次；defactinib 200 mg每日2次；均为3周用药、1周停药 |
| 主要终点 | 6个月无进展生存率 |
| 当前进展 | 仍在入组，尚未公布有效性结果 |
| 安全性信息 | 截至2026年3月，未见新的安全性信号 |
找不到合适方案时，下一步最重要
晚期弥漫型胃癌最怕的不是“没有新药消息”，而是明明存在研究机会，却因为信息滞后、病理资料不全、药物可及性差而错过窗口。如果已经接受过标准治疗，病情仍在进展，下一步通常应尽快完成三件事：复核病理分型、补全基因与生物标志物检测、系统评估临床试验和全球可及方案。
当患者需要进一步了解弥漫型胃癌前沿药物、海外已上市方案、临床试验匹配、药物可及性或跨境获取路径时，MedFind可提供更系统的信息支持，包括前沿抗癌资讯梳理、治疗方案解读、AI辅助问诊以及抗癌药品跨境直邮相关服务。对很多处于后线治疗十字路口的家庭来说，尽快把“能用什么药、哪里能获得、是否适合自己”这三件事弄清楚，往往比盲目等待更重要。
【参考文献】
Moy RH, Wu LW, Cho H, et al. Phase 2 trial of defactinib in combination with avutometinib in patients with advanced diffuse-type gastric cancer. J Clin Oncol. 2025;43(suppl_4):TPS505. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.TPS505
FDA grants accelerated approval to the combination of avutometinib and defactinib for KRAS-mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer. News release. FDA. May 8, 2025. Accessed April 1, 2026. https://tinyurl.com/ywyd4ps3
