“医生，我爸用贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）治疗了一段时间，效果很好，可最近怎么感觉又不行了？”这是很多结直肠癌患者家属心头的疑问。当一种看似效果显著的“救命药”突然失灵，无疑会给患者和家庭带来沉重打击。
结直肠癌，作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，每年都在夺走无数生命。面对它的凶猛，医学界从未停止探索，而抗血管生成靶向治疗，特别是贝伐珠单抗，曾为晚期患者带来了显著的生存希望。然而，如同所有抗癌武器一样，耐药性始终是横亘在患者面前的一座大山。
好消息是，一项来自中山大学的突破性研究，为我们揭示了贝伐珠单抗在结直肠癌中产生耐药的深层原因，并指明了潜在的破解之道。这项发表在《癌症研究》（Cancer Research）上的重磅论文，首次揭示了“乳酸化修饰”如何驱动PKM2蛋白入核，充当一个关键的“代谢开关”，从而连接肿瘤的异常糖酵解与一种独特的肿瘤血管形成方式——“血管生成拟态”，最终导致靶向治疗失效。
这听起来可能有点复杂，但请您放心，作为MedFind的资深医疗科普主编，我将用最温暖、最通俗的语言，为您深度解读这项研究的来龙去脉，它对您或您家人目前的治疗有什么意义，以及我们如何能够利用这些前沿知识，为癌症治疗争取更多可能。让我们一起，拨开迷雾，探寻希望。
结直肠癌：全球健康面临的严峻挑战与治疗困境
全球现状与中国患者面临的挑战
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC），俗称大肠癌，是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的数据，每年全球有超过190万新增结直肠癌病例，并导致约93万人死亡。
在中国，结直肠癌的发病率和死亡率也在持续上升，尤其在中老年人群中更为显著。由于生活方式的改变、饮食结构西方化以及早期筛查普及率不足等因素，许多患者在确诊时已处于中晚期，错过了最佳的治疗时机。复发和远处转移，如肝转移、肺转移等，仍然是导致结直肠癌患者治疗失败和死亡的主要原因。
抗血管生成治疗：带来希望，也带来困境
面对晚期结直肠癌，传统的手术、放化疗效果有限。近年来，靶向治疗的兴起，为患者带来了新的曙光。其中，以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成治疗，是晚期结直肠癌标准治疗方案的重要组成部分。
贝伐珠单抗的工作原理很巧妙，它就像一个“血管剪刀手”，专门去剪断肿瘤赖以生存的“生命线”——新生血管。肿瘤的快速生长需要大量的营养和氧气，这些都由血管供应。贝伐珠单抗通过靶向并抑制血管内皮生长因子（VEGF），阻断肿瘤血管的形成，饿死肿瘤细胞。临床研究显示，贝伐珠单抗联合双药或三药化疗方案，已将晚期结直肠癌患者的治疗应答率提升至60%-70%，显著改善了患者的生存期和生活质量。
然而，这种“剪断生命线”的策略并非一劳永逸。尽管初期效果显著，但大多数患者最终仍会表现出原发性（一开始就无效）或继发性（治疗一段时间后失效）的耐药性，使得整体治疗获益仍然有限。这就像肿瘤在被“剪断”一条生命线后，总能找到新的“补给途径”。因此，深入探究结直肠癌细胞对贝伐珠单抗产生抵抗的机制，对于改善患者的预后至关重要。
解密耐药的“幕后黑手”：血管生成拟态（VM）与代谢重编程
什么是“血管生成拟态”（VM）？肿瘤的“自救”通道
在了解耐药机制之前，我们需要先认识一个肿瘤细胞的“高明伎俩”——血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry, VM）。
通常，肿瘤是通过“经典血管生成”来获得血供的，这需要血管内皮细胞的参与，形成我们熟悉的血管。但当贝伐珠单抗等抗血管生成药物出现后，传统的血管生成通路被阻断，肿瘤细胞面临“营养危机”。此时，一些高度侵袭性的肿瘤细胞，特别是肿瘤干细胞，会启动“B计划”——它们自己“变身”，形成一种类似血管、但实际上没有内皮细胞衬里的通道结构，这就是血管生成拟态。您可以把它想象成肿瘤在“走投无路”时，自己挖出一条“秘密地下通道”来获取营养，从而绕过我们封锁的“主干道”。
这种VM机制已被证实在多种恶性肿瘤中存在，尤其是在肿瘤缺氧（缺乏氧气）的环境下更为活跃。它被认为是肿瘤对抗抗血管生成治疗的重要手段，也是肿瘤侵袭和转移能力强的标志之一。
代谢重编程与乳酸化：肿瘤细胞的“求生本能”
肿瘤细胞的另一个“求生本能”就是“代谢重编程”。癌细胞生长非常快，对能量的需求巨大。它们不像正常细胞那样高效利用氧气来产生能量，而是更倾向于走一条“捷径”——即使有氧气，也优先通过“糖酵解”来快速分解葡萄糖产生能量，并在此过程中产生大量乳酸。这种现象被称为“Warburg效应”，是癌细胞的标志性特征之一。
在肿瘤缺氧或受到抗血管生成治疗打击时，这种糖酵解会进一步增强，导致肿瘤微环境中的乳酸水平急剧升高。过去，我们认为乳酸主要是一种代谢废物。但近年来研究发现，乳酸并非“无用之物”，它还能驱动一种新型的蛋白质修饰——“乳酸化修饰”。您可以把乳酸化想象成在蛋白质上贴上一个“特殊标签”。当蛋白质被贴上这个标签后，它的功能和行为就会发生改变。研究已证实，这种乳酸化修饰不仅发生在组蛋白上（影响基因表达），也发生在非组蛋白上，参与调控多种细胞过程。
此前的研究就已发现，在对贝伐珠单抗耐药的结直肠癌患者中，组蛋白乳酸化水平显著上调。这让我们开始思考：非组蛋白乳酸化，是否也参与了肿瘤的VM形成和抗血管生成治疗抵抗呢？
中山大学突破性研究：揭秘PKM2乳酸化这一“代谢开关”
正是基于上述背景，中山大学潘志忠、林俊忠和周驰教授团队展开了深入研究，揭示了PKM2乳酸化在介导结直肠癌VM形成和贝伐珠单抗耐药中的关键作用。
PKM2：从“能量工人”到“基因指挥官”的双重身份
要理解这项研究，我们首先要认识PKM2。丙酮酸激酶（PK）是糖酵解过程中一个非常重要的限速酶，负责将糖分解成能量。PKM2是PKM型异构体的一种，它主要存在于胚胎组织和快速生长的癌细胞中，而大多数正常成年组织则主要表达PKM1。
PKM2之所以特殊，是因为它拥有“双重身份”：
- “能量工人”：在细胞质中，它作为糖酵解酶，帮助细胞快速产生能量。
- “基因指挥官”：在特定条件下，PKM2可以离开细胞质，进入细胞核。进入细胞核后，它就“变身”成为一个转录因子，参与调控基因的表达。它能像一个“总指挥”一样，指示细胞去启动一些基因，从而影响细胞的生长、增殖和适应能力。
然而，PKM2是如何从细胞质进入细胞核的？什么信号在驱动它“变身”？这些关键问题之前并未完全阐明。
核心发现：乳酸化修饰是PKM2入核的“通行证”
中山大学团队的研究取得了突破性进展，他们发现：
- 乳酸化水平升高促进VM形成和贝伐珠单抗耐药：研究人员首先证实，在结直肠癌中，升高的乳酸化水平确实与VM的形成和贝伐珠单抗耐药性密切相关。
- PKM2乳酸化是关键介质：他们进一步发现，是AARS1酶介导的PKM2蛋白第206位赖氨酸（K206）上的“乳酸化修饰”，像一张“通行证”一样，促进了PKM2进入细胞核。
- PKM2入核后驱动“坏基因”：一旦进入细胞核，乳酸化修饰的PKM2会与另一个名为FOSL1的蛋白相互作用，并促进FOSL1依赖性“超级增强子”（Super-Enhancers, SEs）的形成。超级增强子可以理解为基因启动的“高级开关”，它能极大地放大特定基因的表达。在这里，它启动并放大了促进结直肠癌细胞VM形成的基因，从而帮助肿瘤绕过贝伐珠单抗的打击。
简而言之，这项研究揭示了一条完整的耐药通路：
肿瘤缺氧/抗血管生成治疗 → 糖酵解增强 → 乳酸升高 → PKM2 K206位点乳酸化 → PKM2进入细胞核 → 与FOSL1结合 → 形成FOSL1依赖性超级增强子 → 促进血管生成拟态（VM）→ 贝伐珠单抗耐药。
这个发现犹如在黑暗中点亮了一盏明灯，让我们清晰地看到了贝伐珠单抗耐药背后的一个关键“代谢开关”。
带来希望的转化：抑制PKM2乳酸化，增强贝伐珠单抗疗效
临床前模型的积极验证：协同抗癌效应
更令人振奋的是，研究团队不仅揭示了耐药机制，还提出了潜在的干预策略。他们在患者来源的异种移植瘤（PDXs）模型和患者来源的类器官（PDOs）模型中进行了验证。
这两种模型是目前最接近真实人体肿瘤环境的临床前模型：PDXs是将患者肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内，PDOs则是将患者肿瘤细胞在体外培养成三维结构，它们能更好地模拟患者肿瘤的生物学特性和药物反应。
研究结果显示，无论是通过遗传手段还是通过药物手段，只要抑制PKM2的乳酸化，就能有效破坏VM的形成，并与贝伐珠单抗产生“协同作用”。这种协同作用意味着，两者联合使用时，抗肿瘤效果远超单独使用任一种药物的效果，显著提高了治疗敏感性，有效抑制了肿瘤的进展和存活。
| 治疗方案 | 肿瘤生长抑制效果 | VM形成情况 | 对贝伐珠单抗敏感性 |
|---|---|---|---|
| 单独使用贝伐珠单抗 | 有限抑制 | VM仍然存在或增强 | 耐药 |
| 单独抑制PKM2乳酸化 | 一定程度抑制 | VM显著减少 | 敏感性无直接变化 |
| 贝伐珠单抗+抑制PKM2乳酸化 | 显著增强抑制效果 | VM被有效破坏 | 敏感性显著提高，产生协同效应 |
这对于患者意味着什么？——更长的生存与更好的生活质量
这项研究的意义非常重大，它为我们破解贝伐珠单抗耐药困境提供了全新的思路和靶点：
- 精准打击耐药根源：以往我们可能只知道贝伐珠单抗失效了，但不知道为什么。现在，我们找到了一个具体的“代谢开关”——PKM2乳酸化，未来有望开发出针对这一开关的药物，从根本上解决耐药问题。
- 延长患者生存期：如果能有效逆转耐药，让贝伐珠单抗重新发挥作用，甚至与其他药物产生协同效应，患者的无进展生存期（PFS，指肿瘤没有进展的时间）和总生存期（OS，指患者的总生存时间）都有望得到显著延长。对于晚期结直肠癌患者而言，哪怕是几个月的生存期延长，也意味着更多与家人相伴的宝贵时光。
- 改善生活质量：有效的治疗意味着肿瘤得到控制，患者因肿瘤进展带来的痛苦和不适会减轻，生活质量将得到改善，能够更有尊严地生活。
- 开启个性化治疗新篇章：未来，我们或许可以通过检测患者肿瘤细胞中PKM2乳酸化水平，来预测其对贝伐珠单抗的反应，从而更精准地选择治疗方案，实现真正的个体化治疗。
贝伐珠单抗：了解您的治疗方案与居家管理
既然贝伐珠单抗仍然是晚期结直肠癌治疗的重要基石，即便面临耐药挑战，了解其详细信息对患者和家属也至关重要。
药物简介与作用机制回顾
贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）是一种重组人源化单克隆抗体，通过特异性结合并中和血管内皮生长因子（VEGF），阻断VEGF与受体的结合，抑制新生血管的形成。这种“断粮”策略能够抑制肿瘤的生长和转移。
贝伐珠单抗目前已在全球多个国家和地区获批，包括中国、美国、欧盟等。在中国，它于2009年获批上市，用于治疗多种实体瘤，包括晚期、转移性或复发性结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等。它通常与化疗药物联用，以达到最佳的治疗效果。
常见副作用及居家管理建议
虽然贝伐珠单抗带来了生存希望，但患者在使用过程中也可能出现一些副作用。了解这些副作用并掌握居家管理方法，对于提高治疗依从性和生活质量至关重要。
1. 高血压：
- 表现：血压升高是贝伐珠单抗常见的副作用，可能表现为头痛、头晕、视力模糊等。
- 居家管理：
- 定期监测血压，记录数据并及时告知医生。
- 遵循低盐、低脂饮食，多吃新鲜蔬菜水果。
- 保持适度运动，避免过度劳累。
- 在医生指导下，可能需要服用降压药物。切勿自行增减药量。
2. 蛋白尿：
- 表现：尿液中出现泡沫增多，或在体检中发现尿蛋白阳性。
- 居家管理：
- 定期进行尿常规检查，监测尿蛋白水平。
- 注意休息，避免过度疲劳。
- 均衡饮食，保证充足的蛋白质摄入，但避免过量。
- 如有明显不适或尿蛋白持续升高，应及时就医。
3. 出血：
- 表现：鼻出血、牙龈出血、胃肠道出血等，严重者可能发生脑出血。
- 居家管理：
- 日常生活中注意避免外伤，如刮胡子、刷牙时动作轻柔。
- 避免服用可能增加出血风险的药物（如阿司匹林、非甾体抗炎药），除非医生明确指示。
- 密切观察身体是否有异常出血迹象，如皮肤瘀斑、黑便、血尿等，一旦发现立即就医。
4. 伤口愈合不良/瘘管形成：
- 表现：伤口愈合延迟，或出现异常通道（瘘管）。
- 居家管理：
- 在接受手术前后，医生通常会建议暂停使用贝伐珠单抗。务必告知您的医生所有近期和计划中的手术或创伤性操作。
- 保持伤口清洁干燥，预防感染。
- 如有伤口长期不愈合或出现异常渗液，立即就医。
5. 疲乏、恶心、呕吐：
- 表现：全身无力、食欲不振、恶心呕吐。
- 居家管理：
- 保证充足的休息，劳逸结合。
- 少量多餐，选择清淡易消化的食物，避免油腻、辛辣刺激。
- 在医生指导下使用止吐药物。
- 保持积极乐观的心态，与家人朋友多交流。
6. 胃肠道穿孔：
- 表现：严重的腹痛、发热、恶心呕吐等。这是一种严重的并发症，但发生率较低。
- 居家管理：
- 一旦出现持续性或剧烈腹痛，伴或不伴发热等症状，应立即就医。
请记住，每个人的反应不同，上述仅为常见副作用。务必与您的主治医生保持密切沟通，详细了解您可能出现的副作用，并根据医生的建议进行管理。
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参考文献：
Pan, Z., Lin, J., & Zhou, C. (2026). PKM2 Lactylation Promotes Colorectal Cancer Vasculogenic Mimicry and Bevacizumab Resistance by Facilitating FOSL1 Super-Enhancer Formation. Cancer Research. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3520
