晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球范围内的严峻挑战，每年有数十万患者面临着高复发率和低生存率的困境。面对传统治疗手段的局限，科学家们一直在不懈探索更有效、更精准的治疗方案。近日，复旦大学陈健、吴海涛、何培杰等团队联合上海科技大学王皞鹏团队在权威期刊《Advanced Science》上发表了一项突破性研究，为晚期头颈癌患者带来了新的曙光：他们成功研发出一种新型CSPG4 CAR-T细胞疗法。这项研究不仅验证了硫酸软骨素蛋白4（CSPG4）作为新型治疗靶点的巨大潜力，更通过精妙的理性设计，显著提升了CAR-T细胞的抗肿瘤活性和持久性，为实体瘤的免疫治疗开辟了全新的途径。对于正与病魔抗争的患者及家属而言，这项创新成果无疑点燃了新的希望之光，预示着未来治疗策略的重大变革。
晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：难以逾越的治疗高山
HNSCC是什么？它有多凶险？
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种起源于头颈部（包括口腔、咽喉、鼻腔、鼻窦、喉部等）黏膜上皮细胞的恶性肿瘤。它是全球发病率第六高的癌症，每年新增病例超过60万。这种癌症具有侵袭性强、易复发、易转移的特点，对患者的吞咽、说话、呼吸等基本生理功能造成严重影响，极大降低了生活质量。
尤其值得关注的是，在众多的HNSCC病例中，一部分与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关，而另一部分则与吸烟、饮酒等风险因素密切相关，被称为HPV阴性HNSCC。研究发现，HPV阴性HNSCC通常预后更差，对传统治疗的反应也相对不佳，因此，寻找针对这类患者的有效治疗方案显得尤为迫切和重要。
现有治疗手段与困境：为何需要新突破？
目前，HNSCC的治疗方案主要包括手术切除、放射治疗和化学治疗。对于早期患者，这些手段通常能取得较好的效果。然而，对于诊断时已是晚期、或出现复发、转移的HNSCC患者，尤其是HPV阴性HNSCC，治疗选择就变得非常有限。
尽管近年来免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）的出现，为部分晚期HNSCC患者带来了新的希望，但其疗效仍受限于高度免疫抑制的肿瘤微环境以及肿瘤内部和不同肿瘤之间的异质性。这意味着，并非所有患者都能从免疫检查点抑制剂中获益，且部分患者在初期有效后可能会产生耐药性。这些挑战都凸显了开发新型靶向免疫治疗的紧迫性，以克服肿瘤的抑制信号、实现可靠的肿瘤特异性，并在HNSCC中维持持久的抗肿瘤活性。
CAR-T细胞疗法：从血液瘤到实体瘤的征途
CAR-T细胞疗法入门：什么是“活的药物”？
嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell, 简称CAR-T细胞疗法）是一种革命性的免疫细胞治疗技术，被形象地称为“活的药物”。其基本原理是：从患者自身体内抽取T淋巴细胞，在体外通过基因工程技术对其进行改造，使其表面带上一个能够特异性识别肿瘤细胞表面抗原的“导航仪”——嵌合抗原受体（CAR）。
经过改造和大量扩增的CAR-T细胞，被重新输回患者体内。这些“升级”后的T细胞能够精准地锁定并识别肿瘤细胞，一旦结合，便会迅速激活，释放出强大的杀伤物质，从而高效、特异性地清除癌细胞。目前，CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤（如某些淋巴瘤和白血病）方面取得了突破性进展，为许多绝症患者带来了治愈的希望。
CAR-T在实体瘤中为何步履维艰？
尽管CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域取得了巨大成功，但其在实体肿瘤中的应用仍然面临诸多挑战。这主要体现在以下几个方面：
- 肿瘤异质性：实体瘤内部的癌细胞种类繁多，表面抗原表达不一，可能导致CAR-T细胞无法识别所有癌细胞。
- T细胞持久性有限：在实体瘤复杂的微环境中，CAR-T细胞往往难以长时间存活并保持活性，容易出现功能衰竭或“耗竭”。
- 免疫抑制微环境：实体瘤周围存在大量免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞）和免疫抑制因子，它们会通过各种机制“压制”CAR-T细胞的抗肿瘤活性。
- 缺乏理想靶点：实体瘤缺乏在癌细胞上高表达但在正常组织上极低表达的特异性抗原，这使得寻找一个既能高效杀伤肿瘤又不对正常组织造成严重损害的靶点变得异常困难。
正因为这些挑战，CAR-T治疗HNSCC的进展尤其缓慢，其核心症结便是缺乏真正针对肿瘤的、同时又安全可靠的抗原靶点。
CSPG4：晚期头颈癌的潜在“阿喀琉斯之踵”？
CSPG4是什么？为什么它是个好靶点？
硫酸软骨素蛋白多糖4（CSPG4）是一种在细胞膜上表达的蛋白多糖。研究发现，CSPG4在多种实体肿瘤（包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等）中呈现高表达状态，但在正常组织中的表达量却非常低，这使其成为一个极具潜力的免疫治疗靶点。
复旦大学团队的研究进一步证实了CSPG4在HPV阴性HNSCC中的重要价值。他们发现：
- 高表达与不良预后：CSPG4在HPV阴性HNSCC中呈现高表达，并且这种高表达与患者的不良预后显著相关，提示其可能在肿瘤进展中发挥关键作用。
- 驱动肿瘤增殖：深入研究表明，CSPG4不仅是一个简单的生物标志物，它还能直接驱动肿瘤细胞的增殖和进展，这使得它成为一个理想的治疗靶点——通过靶向CSPG4，有望从根本上抑制肿瘤生长。
基于这些发现，CSPG4被确立为HNSCC CAR-T细胞疗法的一个具有临床意义的靶抗原，为开发新型治疗策略奠定了坚实基础。
复旦大学团队的创新突破：打造“更聪明、更持久”的CSPG4 CAR-T细胞
挑战与解决方案：人源化与电荷优化CAR-T设计
传统的CAR-T细胞设计通常使用鼠源的单链可变区片段（scFv）作为识别肿瘤抗原的元件。然而，鼠源scFv存在一些固有的问题：
- 免疫原性高：鼠源成分在人体内可能被识别为外来物质，引发免疫反应，导致CAR-T细胞被自身免疫系统清除，降低疗效。
- 不良生物物理特性：鼠源scFv的表面电荷分布可能不佳，导致CAR分子在没有遇到肿瘤抗原时就发生非特异性聚集，从而产生持续的“本底信号”（tonic signaling）。这种非正常的持续激活会使CAR-T细胞过早耗竭，失去杀伤肿瘤的能力，并限制其在体内的长期存续。
为了克服这些难题，复旦大学团队采用了“理性化生物物理工程策略”。他们将鼠源scFv 763.74的互补决定区（CDR，即与抗原结合的关键区域）“嫁接”到一个经过精心改造的人源抗体框架上。更重要的是，他们还对这个框架进行了“电荷优化”，以减少表面正电荷区域与免疫原性表位，降低了CAR分子的本底信号和免疫原性。
这种创新设计成功构建了人源化CSPG4（CSPG4Hu）CAR-T细胞，使其具有更低的本底信号和更轻的耗竭程度。
生物物理优化如何重编程CAR-T细胞？
这种看似简单的“人源化与电荷优化”实际上带来了CAR-T细胞内部的深刻变革。通过对CSPG4Hu CAR-T细胞进行转录组（基因表达谱）与代谢谱分析，研究团队发现，这种生物物理学的优化能够重新编程CAR-T细胞，使其：
- 从糖酵解、终末耗竭状态转向PI3K/Akt驱动的干细胞样状态。简单来说，未经优化的CAR-T细胞就像一个“短跑运动员”，能量消耗快，很快就会疲惫。而经过优化的CSPG4Hu CAR-T细胞则像一个“耐力跑运动员”，它们改变了能量代谢方式（从依赖糖酵解转向更高效的代谢途径，如PI3K/Akt通路），并且维持了“干细胞样记忆表型”。
- 维持干细胞样记忆表型：这指的是CAR-T细胞能够像干细胞一样，保持更强的自我更新和分化潜力，不容易疲劳，能够长时间在体内保持活性并持续发挥抗肿瘤作用。
这种“重编程”使得CSPG4Hu CAR-T细胞在体内具备了更强的存续能力和更持久的抗肿瘤活性。
实验验证：动物模型中的卓越疗效
理论上的设计优势最终需要实验验证。研究团队在多个层面验证了CSPG4Hu CAR-T细胞的卓越疗效：
- 全身性异种移植模型：在这种动物模型中，研究人员将人类HNSCC细胞移植到免疫缺陷的小鼠体内形成肿瘤，然后注入CSPG4Hu CAR-T细胞。结果显示，CSPG4Hu CAR-T细胞表现出更优异的体内长期存续能力和强大的抗肿瘤活性，显著抑制了肿瘤的生长。
- 患者来源异种移植（PDX）模型：PDX模型是将患者的真实肿瘤组织直接移植到小鼠体内，它能最大程度地模拟人类肿瘤的生物学特性，因此被认为是预测临床疗效的重要模型。在PDX模型中，CSPG4Hu CAR-T细胞同样展现出更显著的肿瘤消退效果。
这些在体内模型中获得的积极结果，有力地证实了CSPG4Hu CAR-T细胞作为晚期HNSCC候选治疗方案的巨大潜力。
CSPG4 CAR-T细胞疗法的临床前景与患者启示
这项研究对晚期头颈癌患者意味着什么？
复旦大学团队的这项研究为晚期头颈部鳞状细胞癌，尤其是HPV阴性HNSCC患者带来了新的希望。它首次严格验证了CSPG4作为HNSCC治疗靶点的价值，并提出了一种全新的CAR-T细胞工程化策略。这意味着：
- 新的治疗靶点：找到了一个在肿瘤中高表达且驱动肿瘤增殖的有效靶点，为精准治疗提供了基础。
- 更高效、更持久的CAR-T细胞：通过人源化和电荷优化，解决了传统CAR-T细胞在实体瘤中易耗竭、活性差的问题，使CAR-T细胞能够更长时间、更有效地对抗肿瘤。
- 实体瘤CAR-T疗法的突破：这项研究建立了一套理性设计框架，将CAR的生物物理设计与T细胞的转录组及代谢重编程相关联，为未来开发更多针对实体瘤的CAR-T疗法提供了宝贵的经验和思路。
虽然这项研究成果令人鼓舞，但目前仍处于临床前研究阶段，距离真正应用于患者还需要经过严格的临床试验验证，以评估其安全性和有效性。患者和家属应保持谨慎乐观，密切关注后续的临床研究进展。
未来展望：理性设计框架如何惠及更多实体瘤？
这项研究的意义远不止于HNSCC。其所建立的“理性设计框架”，即通过生物物理优化来重编程CAR-T细胞的转录组和代谢状态，有望推广到其他实体瘤的CAR-T细胞疗法开发中。未来，科学家们可以借鉴这一策略，针对不同实体瘤的特异性抗原，设计出“更聪明、更持久”的CAR-T细胞，从而克服实体瘤CAR-T治疗面临的共同挑战，惠及更多癌症患者。
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参考文献
Chen, J., Wu, H., He, P., Wang, H., et al. (2026). Humanized and Charge-Optimized CSPG4-Specific CAR-T Cells show Enhanced Efficacy against Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Advanced Science. DOI: 10.1002/advs.202519746
