面对癌症，每一次科学突破都像是一道曙光，为无数患者和家庭带来了新的希望。癌症治疗的复杂性在于肿瘤并非孤立存在，它与周围的环境——“肿瘤微环境”（TME）——紧密互动，共同决定了治疗的成败。长期以来，化疗是许多癌症治疗的基石，但其疗效受限，往往面临耐药性和复发挑战，这其中，肿瘤微环境的免疫抑制作用扮演了重要角色。令人振奋的是，来自中山大学刘卓炜、马梓坤、梁晓雨教授与暨南大学何蓉蓉教授团队的一项最新研究，在顶级期刊《Cancer Cell》上发表，为我们揭示了一个全新的机制：通过巧妙地重编程肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的脂质氧化过程，竟能将免疫抑制的“冷肿瘤”逆转为积极抗癌的“热肿瘤”，显著提升化疗效果。这一发现不仅深入破解了肿瘤免疫抑制的谜团，更指明了未来优化癌症治疗策略的潜在方向。作为致力于提供最新抗癌资讯与可靠购药渠道的平台，MedFind深知每一项突破对患者的意义，我们将带您深入了解这项研究，共同探索其中的奥秘与希望。
肿瘤微环境（TME）：癌症治疗的关键战场
要理解这项研究的意义，我们首先需要了解“肿瘤微环境”（Tumor Microenvironment，简称TME）。简单来说，肿瘤不仅仅是一堆癌细胞，它更像是一个复杂的生态系统。癌细胞周围环绕着各种非癌细胞，比如免疫细胞（巨噬细胞、T细胞、B细胞等）、血管细胞、以及我们今天要重点关注的——成纤维细胞。此外，还有各种蛋白质、信号分子和细胞外基质，共同构成了这个微环境。
肿瘤微环境对癌症的发生、发展、转移以及对治疗的反应起着至关重要的作用。它可以通过多种方式影响肿瘤：
- 为肿瘤提供养分和生长因子： 帮助癌细胞快速增殖。
- 促进血管生成： 建立新的血管，为肿瘤输送血液和氧气。
- 影响药物递送： 有些肿瘤微环境会形成致密的屏障，阻碍化疗药物或靶向药物进入肿瘤内部。
- 调控免疫反应： 这是最关键的一点。肿瘤微环境可以“教育”免疫细胞，使其不仅不攻击癌细胞，反而帮助癌细胞逃避免疫系统的监视，甚至抑制抗肿瘤免疫反应。
什么是“冷肿瘤”与“热肿瘤”？
在肿瘤免疫治疗领域，我们常常会听到“冷肿瘤”和“热肿瘤”这两个词。它们形象地描述了肿瘤微环境中的免疫状态：
- “冷肿瘤”（Cold Tumors）： 指的是肿瘤内部或周围缺乏活性的免疫细胞浸润，特别是缺乏能够有效杀伤癌细胞的CD8+ T细胞。这类肿瘤的免疫系统处于“沉睡”状态，对免疫检查点抑制剂等免疫疗法反应不佳。它们的微环境通常充满了免疫抑制性细胞和因子，像一个“免疫沙漠”。
- “热肿瘤”（Hot Tumors）： 顾名思义，这类肿瘤内部充满了被激活的免疫细胞，尤其是CD8+ T细胞。这些T细胞能够识别并攻击癌细胞，因此肿瘤呈现出强烈的炎症反应。这种“热”的状态使得肿瘤对免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）更为敏感，患者往往能获得更好的治疗效果。
因此，如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，是当前癌症治疗，特别是免疫治疗领域的核心挑战之一。而中山大学的这项研究，正是在这一方向上取得了突破性进展。
肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）——双刃剑的角色
在肿瘤微环境的复杂构成中，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，简称CAFs）是最主要的基质细胞群体之一。它们最初被认为是肿瘤生长的“帮凶”，通常被视为促进肿瘤生长、转移以及导致治疗耐药性的主要因素。CAFs可以通过多种途径“帮助”肿瘤：
- 分泌生长因子： 刺激癌细胞增殖。
- 重塑细胞外基质： 为肿瘤提供适宜生长的“土壤”，并促进肿瘤细胞迁移。
- 促进血管生成： 帮助肿瘤获得养分。
- 最重要的是，抑制抗肿瘤免疫： CAFs能够分泌多种免疫抑制因子，招募免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系抑制性细胞），从而抑制CD8+ T细胞等效应免疫细胞的功能，使肿瘤微环境变为免疫抑制状态，也就是“冷肿瘤”。
然而，研究也逐渐发现，CAFs并非“一成不变”的恶魔。它们具有显著的可塑性，能够响应肿瘤微环境的信号而采用不同的表型。这意味着，CAFs在不同情境下可能发挥不同的作用，甚至可能被“驯服”或“改造”，使其从“帮凶”转变为“帮手”。这项新研究正是抓住了CAFs的这种可塑性。
中山大学最新突破：CAFs脂质氧化重编程的奥秘
这项由中山大学和暨南大学团队共同完成的研究，深入探究了化疗过程中CAFs的代谢状态如何改变，以及这种改变如何影响抗肿瘤免疫。他们的核心发现在于：
研究团队发现了一种由化疗诱导产生的特殊CAF亚群，他们将其命名为PTGER3+ CAF亚群。这个亚群的独特之处在于其内部的脂质氧化（Lipid oxidation）活动显著增加。脂质氧化是一种代谢过程，涉及脂肪酸的分解和利用，可以产生能量和信号分子。
PTGER3+ CAF亚群的发现
研究人员通过对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者在新辅助化疗（NAC）前后进行的详细分析，首次识别出了这个特殊的PTGER3+ CAF亚群。新辅助化疗（NAC）是指在根治性手术前进行的化疗，目的是缩小肿瘤、清除微小转移，以提高手术成功率和患者的长期生存率。在MIBC中，常用的新辅助化疗方案是吉西他滨加顺铂。
令人惊讶的是，这个由化疗“诱导”出来的PTGER3+ CAF亚群，其内部的脂质氧化水平明显升高，并且这种CAFs的增多与患者更好的治疗反应和预后密切相关。这提示我们，化疗不仅直接杀死癌细胞，还在重塑肿瘤微环境，可能通过这种重编程的CAFs来间接增强抗肿瘤免疫。
11-HETE如何“唤醒”免疫细胞？
研究进一步深入，揭示了PTGER3+ CAF亚群是如何发挥其“积极作用”的。原来，这些脂质氧化增加的CAFs会分泌一种名为11-HETE的脂质代谢产物。11-HETE就像一个“信使”，它能够进入肿瘤微环境，并对CD8+ T细胞（重要的抗肿瘤免疫细胞）产生影响。
具体来说，11-HETE通过抑制PTEN相关信号通路，从而改善了CD8+ T细胞的功能。PTEN是一个重要的抑癌基因，在免疫细胞中也发挥着关键作用。抑制PTEN信号，通常被认为可以促进细胞的增殖和活化。在这里，11-HETE对PTEN相关信号的抑制作用，恰恰激活了CD8+ T细胞，使其变得更具“杀伤力”，能够更有效地识别和攻击癌细胞。
这种机制如何将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”？
这项研究的突破性在于，它揭示了一个“从冷到热”的转化过程：
- 化疗诱导： 传统的化疗药物，如吉西他滨和顺铂，在杀伤肿瘤细胞的同时，也间接地重塑了肿瘤微环境，诱导了特定的CAF亚群（PTGER3+ CAF）的产生。
- 代谢重编程： 这些被诱导的CAFs发生了脂质氧化重编程，其脂质代谢活动显著增加。
- 信使分子生成： 脂质氧化过程中，CAFs分泌了11-HETE这一关键信号分子。
- 免疫细胞激活： 11-HETE作用于肿瘤内部的CD8+ T细胞，通过抑制PTEN信号，有效地“唤醒”了这些沉睡的免疫细胞，增强了它们的活化和对癌细胞的杀伤能力（细胞毒性）。
- “冷”变“热”： 随着CD8+ T细胞的活跃和抗肿瘤免疫的增强，原本免疫抑制的“冷肿瘤”微环境逐渐转变为充满活力的“热肿瘤”微环境。
这种转变不仅增强了化疗本身的抗肿瘤作用，也为免疫疗法的效果创造了更有利的条件，形成了一种协同增效的效应。简而言之，这项研究发现，我们可以通过调控肿瘤微环境中的特定基质细胞（CAFs）的代谢，来“间接指挥”免疫系统，从而更有效地对抗癌症。
临床意义与患者获益：提升化疗效果，改善预后
这项研究的临床意义深远，直接关系到患者的治疗效果和生存预后：
现有膀胱癌化疗的挑战与新希望
以肌层浸润性膀胱癌（MIBC）为例，新辅助化疗（NAC）后进行根治性膀胱切除术是标准治疗方案。然而，目前仍有30%-40%的MIBC患者对NAC反应不佳，未能实现有意义的缓解。这些无反应者往往预后不良，5年总生存率仅为50%左右，远低于有反应者的90%。这表明，迫切需要找到新的方法来提高化疗的应答率，改善患者预后。
这项研究的发现，为解决这一难题提供了新的思路：
- 提高化疗敏感性： 如果我们能诱导更多PTGER3+ CAF亚群的产生，或者增强其脂质氧化活动，就有望将更多原本对化疗不敏感的“冷肿瘤”转化为敏感的“热肿瘤”，从而提高化疗的整体有效率。
- 预测治疗反应： 临床上，如果能检测到患者肿瘤中化疗后PTGER3+ CAF亚群的比例升高，这可能成为一个有力的生物标志物，用于预测患者对治疗的反应，从而指导医生调整治疗方案，实现精准医疗。
- 延长患者生存期： 改善化疗效果直接意味着肿瘤得到更好的控制，复发风险降低，最终将有望显著延长患者的生存期，提高生活质量。
- 未来联合治疗的基础： 这项研究也为未来开发新的联合治疗策略奠定了基础。例如，在化疗的基础上，结合靶向CAFs代谢或11-HETE信号通路的药物，有望实现1+1>2的协同抗癌效果。
未来展望：新治疗策略的潜力
这项研究不仅揭示了肿瘤微环境中的一个复杂而精妙的机制，更重要的是，它为未来的癌症治疗打开了新的大门。我们可以设想以下几个方向：
- 靶向CAFs代谢的药物研发： 深入研究CAFs脂质氧化重编程的通路，开发能够特异性诱导或增强这一过程的药物，从而将更多的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
- 11-HETE作为治疗靶点或辅助因子： 探索11-HETE在癌症治疗中的应用潜力，无论是直接作为药物，还是通过调控其合成或降解来增强抗肿瘤免疫。
- 优化现有化疗方案： 结合对肿瘤微环境的更深入理解，优化化疗药物的剂量、组合或给药时机，以最大化其诱导CAFs重编程和免疫激活的效果。
- 化疗与免疫治疗的强强联合： 这项研究表明，化疗可以主动重塑肿瘤微环境，使其更利于免疫细胞发挥作用。因此，将化疗与免疫检查点抑制剂等免疫疗法相结合，有望实现更强大的抗肿瘤效果，尤其是在当前对免疫治疗响应不佳的患者群体中。
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这项关于CAFs脂质氧化重编程的研究，再次证明了科学进步在抗癌道路上的重要性。了解这些前沿信息，有助于患者及其家属与主治医生共同探讨更多元的治疗选择，抓住每一个可能改善预后的机会。
总结： 中山大学刘卓炜教授团队的这项重磅研究，为我们揭示了一个化疗通过重编程CAFs脂质氧化来逆转免疫抑制、增强CD8+ T细胞细胞毒性的新机制。这一发现不仅深入了我们对肿瘤微环境的理解，更为将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”提供了新的策略，有望显著提升化疗效果，改善膀胱癌等多种癌症患者的预后。未来，我们期待更多基于这一发现的临床转化研究，为癌症患者带来切实的治疗突破。
参考文献
Liu, Z., Ma, Z., Liang, X., He, R. et al. (2026). Lipid oxidation reprogramming in cancer-associated fibroblasts enhances CD8+ T cell cytotoxicity and therapeutic response. _Cancer Cell_. DOI: S1535-6108(26)00051-6.
