对于无数正在与癌症抗争的患者及其家庭而言，能否准确预知疾病的未来走向，即“预后”，是他们最关心的问题之一。特别是像结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）这样的常见恶性肿瘤，其预后评估的精准性直接关系到治疗方案的选择和患者的生存信心。传统上，医生主要依据肿瘤分期、患者年龄等临床风险因素来判断预后，但这往往存在一定的局限性。而今，一项前瞻性研究为我们带来了新的希望：一种被称为“蛋白表观遗传评分”（Protein EpiScores）的新型生物标志物，有望更精准地预测结直肠癌患者的生存期。
结直肠癌：不容忽视的健康挑战与预后评估的困境
结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤。随着生活方式的改变，其发病率在全球范围内呈现上升趋势，尤其是在我国，结直肠癌已成为危害人民健康的重要疾病之一。面对结直肠癌，患者和家属不仅要承受身体和心理上的巨大压力，更常常因为预后评估的不确定性而感到迷茫。
目前的预后判断主要依赖肿瘤病理分期、淋巴结转移情况、基因突变等指标。虽然这些指标提供了重要的参考信息，但由于癌症的异质性以及个体差异，仅凭这些因素往往难以做到百分之百的精准预测。有时，相同分期的患者，治疗效果和生存期却大相径庭。这促使科学家们不断探索更先进、更精密的生物标志物，以期实现更个体化的预后预测，从而为患者量身定制更合理的治疗方案，避免过度治疗或治疗不足。
揭秘“蛋白表观遗传评分”（Protein EpiScores）：癌症预判的新视角
那么，究竟什么是“蛋白表观遗传评分”？它为何能成为结直肠癌预后评估的潜在突破口呢？要理解这一点，我们首先需要简单了解一下“表观遗传学”和“DNA甲基化”。
什么是DNA甲基化？它与癌症有何关联？
除了DNA序列，细胞内还有“表观遗传学”机制，如同给DNA打上“标签”，调控基因表达而不改变DNA序列。其中，DNA甲基化是最常见的标签之一。
传统“表观遗传时钟”的局限性
以往研究曾利用DNA甲基化构建“表观遗传时钟”预测癌症风险，虽能反映普遍生物学年龄和疾病倾向，但其局限在于只能给出总体风险评估，无法深入揭示免疫抑制、炎症反应等驱动癌症进展的具体生物学机制，临床指导意义有限。
“蛋白表观遗传评分”如何弥补空白？
“蛋白表观遗传评分”旨在弥补上述空白，它是一种更高级的生物标志物。其核心在于利用DNA甲基化数据，不仅能预测疾病风险，还能进一步预测体内循环蛋白（如C-反应蛋白）水平及生理特征（如吸烟状况）。这意味着，它能通过DNA甲基化图谱间接反映与疾病进展相关的多种生物学过程。
研究人员认为，这些评分可作为现有直接测量指标的“互补性”工具。例如，直接测量血液CRP反映炎症，而对应的蛋白表观遗传评分可能通过基因甲基化状态更早、更稳定地“预测”该炎症水平。此优势使其能深入理解癌症进展背后的复杂生物学机制，而非仅停留在风险预测表面。
值得一提的是，尽管蛋白表观遗传评分已在心血管疾病和多种癌症中展现揭示生物学过程的潜力，本次研究是首次专门评估其在癌症生存期预测中的作用，为结直肠癌患者预后评估带来新希望。
一项前瞻性研究：Protein EpiScores在结直肠癌中的应用效果如何？
为了验证“蛋白表观遗传评分”的预测能力，研究人员对来自一项名为ColoCare研究的136名新诊断结直肠癌患者进行了前瞻性分析。这项研究的设计严谨，旨在长期跟踪患者的疾病进展和生存状况。
研究背景与设计
研究团队在患者接受治疗前，从他们的全血样本中提取DNA，并测量了107种不同的蛋白表观遗传评分。随后，研究人员对这些患者进行了长达7.3年（最长13.8年）的中位随访，密切监测他们的无病生存期（即没有复发或进展的时间）和总生存期（即从诊断到死亡的时间）。在随访期间，有26%的患者出现了疾病复发，35%的患者不幸去世。这些宝贵的数据为评估新型生物标志物的预测能力奠定了基础。
如何评估预测能力？
为了科学地评估蛋白表观遗传评分的价值，研究人员将其预测能力与传统的临床风险因素进行了对比。这些传统因素包括：肿瘤分期、诊断时的年龄、性别、体重指数（BMI）、种族和肿瘤位置。这些都是医生在日常诊疗中常规收集、且被广泛认可的预后指标。
核心发现解读：哪些“评分”与预后密切相关？
研究结果令人鼓舞：在传统临床风险因素基础上，加入特定的“蛋白表观遗传评分”能显著提高结直肠癌患者生存期预测的精确度。
改善预后预测的精确度
研究使用了“一致性指数”（C-index）来衡量模型的预测准确性。C-index的数值越接近1，表示预测模型的准确性越高。研究发现，在调整了其他混杂因素后：
- 与无病生存期相关的预测：传统临床模型（C-index为0.64）在加入HCII、VEGFA、CCL17和LGALS3BP这四种蛋白表观遗传评分后，C-index提升到了0.70。这意味着模型的预测能力得到了显著改善。
- 与总生存期相关的预测：传统临床模型（C-index为0.70）在加入LGALS3BP蛋白表观遗传评分后，C-index进一步提升到了0.75。
Lead作者Jacob K. Kresovich博士指出：“这些预测准确性的提升虽然看起来是‘适度的’，但其潜在的临床意义却是巨大的，甚至可以与现有其他成熟生物标志物带来的益处相媲美。”
关键Protein EpiScores及风险比（HR）
研究还揭示了具体与预后不良相关的蛋白表观遗传评分及其影响程度：
- HCII、VEGFA、CCL17和LGALS3BP这四种蛋白表观遗传评分均与更差的无病生存期独立相关，风险比（Hazard Ratio, HR）介于1.62至1.71之间。风险比是衡量在特定因素影响下，事件（如疾病复发或死亡）发生风险增加倍数的指标。HR大于1，意味着风险增加。HR达到1.62-1.71，表明这些评分值较高的患者，其疾病复发或进展的风险显著高于评分较低的患者。
- LGALS3BP蛋白表观遗传评分也与更差的总生存期独立相关，其风险比高达1.80。这意味着该评分值较高的患者，其死亡风险几乎是评分较低患者的1.8倍。
- 值得注意的是，HCII、LGALS3BP、MMP12和VEGFA这四种评分，其风险比均超过1.50，同时与无病生存期和总生存期均密切相关，提示它们可能是结直肠癌患者预后判断中非常重要的生物标志物。
数据并非微不足道：34%患者的精准分类
Kresovich博士进一步解释说：“无病生存期预测模型中C-index从0.64提升到0.70，这一6个百分点的改善，使得34%的患者能够被重新分类到更准确的风险类别中。”这意味着，有三分之一的患者可能因为新的预测模型而获得更精确的风险评估，从而有助于医生避免对高风险患者的治疗不足，或对低风险患者的过度治疗。
“蛋白表观遗传评分”离临床应用还有多远？
尽管这项研究取得了令人振奋的成果，但科学家们也保持着审慎和客观的态度。
仍需进一步验证
Kresovich博士明确指出：“如果我们的研究结果能在其他流行病学环境中得到验证，那么这些蛋白表观遗传评分最终可能成为现有风险评估工具的补充。但现实而言，我们距离将其真正应用于临床还有数年之遥。”他强调，目前这些发现更多地被视为一种“研究工具”，需要在更大规模的队列中进行充分验证，才能考虑临床应用。
未来的研究方向：揭示生物学机制与提升多样性
尽管尚未应用于临床，但这项研究的即时价值在于，它成功地揭示了一些关键的生物学途径，如免疫抑制和凝血机制，可能是驱动结直肠癌患者预后不良的幕后推手。Kresovich博士表示：“这些信息可以指导基础科学家和机制研究，以识别潜在的治疗靶点。”这意味着，未来的研究可以更精准地针对这些途径开发新的抗癌药物或治疗策略。
此外，研究人员也指出了当前研究的一个局限性：本研究队列中93%的患者为白人，种族同质性虽然减少了血统混杂因素的影响，但同时也意味着这些在欧洲人群中开发的蛋白表观遗传评分，其在不同种族人群中的转化应用尚未得到充分检验。未来的研究需要招募更多元化的患者群体，以确保这些生物标志物的普适性和准确性。
MedFind温馨提示：精准医疗，持续关注前沿进展
精准预后评估是癌症治疗重要一环，它不仅帮助医生制定个性化策略，也让患者及家属对未来有清晰预期，从而积极面对治疗。尽管“蛋白表观遗传评分”仍处研究阶段，但无疑为结直肠癌预后判断带来新方向和希望。
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