胰腺癌，这个让无数家庭谈之色变的“癌王”，以其极高的恶性程度、隐匿的发病特点和对常规治疗的顽固抵抗，成为了癌症领域的一大难题。它不仅发现时往往已是晚期，更让医生和患者头疼的是，许多先进的治疗手段，包括寄予厚望的免疫治疗，在胰腺癌面前也常常效果不彰，甚至出现耐药。这究竟是为什么？肿瘤细胞是如何巧妙地逃脱免疫系统的追杀，甚至让本应冲锋陷阵的免疫细胞“束手就擒”的呢？
近日，来自天津医科大学肿瘤医院的郝继辉教授与周天兴副研究员团队，在国际权威期刊《Gut》上发表了一项具有里程碑意义的研究，首次揭示了一个令人震惊的胰腺癌免疫治疗耐药新机制：肿瘤细胞竟然能够通过一种名为“胞啃作用”的独特手段，将自身的关键蛋白CLDN18.2像“盔甲”一样，偷偷地转移到我们身体里负责杀伤肿瘤的免疫主力军——CD8+T细胞表面，从而成功地“策反”这些T细胞，使其战斗力大打折扣，最终导致治疗抵抗和肿瘤的持续进展。这一发现，不仅为胰腺癌的治疗困境提供了全新的解释，也为我们未来如何破解胰腺癌的免疫治疗耐药，打开了新的希望之窗。
胰腺癌为何如此凶险？——“癌王”的挑战与困境
胰腺癌之所以被称为“癌王”，绝非浪得虚名。其凶险之处体现在多个方面：
- 发病隐匿，早期难发现： 胰腺深藏腹腔，早期症状不明显，导致大部分患者在确诊时已是晚期，失去了手术根治的最佳时机。
- 恶性程度高，进展迅速： 胰腺癌细胞生长活跃，侵袭性强，容易发生局部浸润和远处转移，一旦发现，病情往往进展迅速。
- 治疗难度大，预后差： 尽管医学在不断进步，但胰腺癌的治疗效果仍不理想。传统的手术、放化疗效果有限，而近年来备受关注的免疫治疗，在胰腺癌中的有效率也远低于其他一些实体瘤。这使得胰腺癌患者的五年生存率在全球范围内都处于较低水平。
面对如此强大的敌人，医学界一直在努力寻找突破口。其中，免疫治疗的出现曾带来了巨大的希望。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞，理论上可以实现持久的抗肿瘤效果。然而，在胰腺癌患者中，免疫治疗的响应率却不尽如人意，许多患者要么一开始就没有效果，要么在治疗一段时间后就出现耐药，这背后复杂的机制一直困扰着科研人员。
CLDN18.2：胰腺癌治疗的“新希望”与潜藏的挑战
在寻找胰腺癌治疗靶点的过程中，CLDN18.2这个名字逐渐进入了人们的视野。CLDN18.2（Claudin 18.2）是一种在正常胃黏膜细胞和部分胰腺癌细胞表面特异性表达的蛋白。之所以称其为“靶点”，是因为它在健康的组织中表达很少，但在胰腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞表面却大量存在。这意味着，我们可以设计药物，像“精准导弹”一样，只攻击带有CLDN18.2的肿瘤细胞，而尽量不伤害正常细胞。
目前，基于CLDN18.2的靶向治疗方法已经开发出多种，例如针对CLDN18.2的单克隆抗体、双特异性抗体，以及CLDN18.2嵌合抗原受体T细胞（CLDN18.2-CAR-T）治疗等。这些治疗手段在临床前研究和早期临床试验中都展现出了一定的潜力，为胰腺癌患者带来了新的希望。然而，正如所有靶向治疗可能遇到的问题一样，CLDN18.2靶向治疗也面临着一个严峻的挑战——耐药。为什么有些患者对CLDN18.2靶向药不敏感？为什么另一些患者在初期有效后，肿瘤又会卷土重来？这正是郝继辉/周天兴团队这项研究试图解答的关键问题。
惊人发现：肿瘤细胞如何“策反”免疫T细胞？
这项研究最引人注目的地方，就是揭示了肿瘤细胞“策反”T细胞的巧妙伎俩。郝继辉/周天兴团队发现，肿瘤细胞并非“坐以待毙”，它们会主动出击，通过一种被称为“胞啃作用”（Trogocytosis）的特殊细胞间相互作用，将自己表面的CLDN18.2蛋白转移到CD8+T细胞的表面。我们可以把这个过程想象成：肿瘤细胞在与T细胞“搏斗”时，竟然像“变色龙”一样，将自己的一部分皮肤（带着CLDN18.2蛋白的细胞膜片段）粘到T细胞身上，让T细胞瞬间披上了敌人的“伪装盔甲”。
研究人员通过精密的实验证实，这种“穿上CLDN18.2盔甲”的CD8+T细胞，在胰腺癌患者的肿瘤组织和外周血中都大量存在，而且这些T细胞的存在，与患者的极差预后以及对免疫治疗的耐药性密切相关。这就像一个在战场上奋勇杀敌的战士，突然被敌人套上了“敌方标志”，不仅身份混乱，更重要的是，这层“盔甲”还直接削弱了他们的战斗力。
“穿上盔甲”的T细胞有何变化？——免疫防线的瓦解
那么，这些被“策反”的T细胞，在披上CLDN18.2的“盔甲”后，到底发生了哪些可怕的变化呢？研究详细揭示了这一过程：
- 内部信号通路受损： CLDN18.2的“盔甲”并非仅仅是表面现象。它会干扰T细胞内部的一个关键信号通路——β-catenin信号通路。这个通路对T细胞的正常功能至关重要，一旦被破坏，T细胞的指挥系统就会紊乱。
- 能量代谢枯竭： β-catenin信号通路的破坏，直接导致T细胞的能量代谢（特别是糖酵解）严重受损。T细胞就好比是战场上的士兵，需要充足的能量才能冲锋陷阵。如果能量供应中断，它们就无法保持旺盛的战斗力。
- 杀伤功能全面下降： 最终结果是，这些“披着盔甲”的T细胞，其增殖、活化和杀伤肿瘤细胞的功能都全面下降。它们本应像特种兵一样精准打击肿瘤，现在却变得疲惫不堪，甚至无法识别和清除癌细胞。
- 全身性免疫抑制： 更令人担忧的是，这些被“策反”的T细胞还会进一步“助纣为虐”。它们会借助一个名为CXCL12/CXCR4轴的信号系统，特异性地“归巢”到骨髓，就像叛变的士兵进入敌方阵营的司令部。在那里，它们会分泌一种名为IL-1α的细胞因子，扰乱正常的造血系统，导致骨髓偏向性地产生更多免疫抑制性髓系细胞。这些细胞相当于免疫系统中的“内鬼”，它们会进一步抑制其他免疫细胞的功能，引发全身性的“免疫衰老”，从而彻底瓦解机体对抗肿瘤的整体防线。
简而言之，肿瘤细胞的这一“偷天换日”的伎俩，不仅让T细胞失去了杀伤能力，还把它们变成了“内应”，从内部瓦解了人体的抗肿瘤免疫系统，这正是胰腺癌免疫治疗常常效果不佳、容易耐药的深层原因。
拨开迷雾见曙光：对抗“胞啃”机制的新策略
这项研究的价值不仅在于揭示了问题，更在于为解决问题指明了方向。既然我们知道了肿瘤细胞是通过CLDN18.2与T细胞内部的β-catenin结合来“策反”T细胞的，那么，我们就可以尝试去阻断这个“结合”过程，从而解除CLDN18.2“盔甲”对T细胞功能的抑制。
研究团队进一步的探索发现，通过使用一种特异性的抑制肽，可以有效打断CLDN18.2与β-catenin之间的相互作用。一旦这个“结合”被阻断，T细胞的代谢功能就能恢复，杀伤肿瘤的能力也会重新增强。更令人兴奋的是，当这种抑制肽与当前主流的免疫治疗方法，如抗PD-1治疗或CAR-T细胞治疗结合使用时，可以显著增强抗肿瘤免疫效果，有效克服胰腺癌的免疫治疗耐药问题。
本研究示意图：肿瘤细胞可通过ALCAM-CD6介导的胞啃作用，将膜上的CLDN18.2转移至CD8⁺ T细胞，该过程通过β-catenin依赖的葡萄糖代谢重编程削弱了T细胞的杀伤功能。此外，这些“穿上”CLDN18.2的CD8⁺ T细胞能沿CXCL12-CXCR4轴特异性“归巢”至骨髓，促进IL-1α驱动的髓系偏态造血，从而显著诱发全身性免疫衰老。
这一发现首次系统性地将CLDN18.2定义为一种“可转移的免疫检查点分子”。它不仅能够直接削弱攻击它的免疫细胞，还能通过影响骨髓造血，在全身范围内诱导免疫抑制，从而在胰腺癌微环境中驱动免疫抑制和全身性免疫失调的双重作用。这为我们理解和克服胰腺癌的免疫治疗耐药提供了全新的视角和理论依据。
CLDN18.2靶向治疗的未来展望
郝继辉/周天兴团队的这项工作并非孤立的发现，而是他们多年来围绕胰腺癌CLDN18.2靶向治疗系列研究中的重要一环。在2024年，该团队就曾发现，CLDN18.2/CD3双特异性抗体的Fc段可以结合肿瘤微环境中CAF（癌相关成纤维细胞）表面的FCGRI/CD64受体，这会驱动CAF的激活和胰腺癌纤维化，从而影响CLDN18.2/CD3双特异性抗体的药物递送和获得性耐药。而本次研究，则进一步完善了他们对CLDN18.2靶向治疗耐药机制的理解，特别是为改善CLDN18.2-CAR-T细胞治疗的疗效提供了重要的理论依据。
这项研究的突破性意义在于：
- 它为胰腺癌免疫治疗的耐药问题提供了创新的解释，让我们看到了耐药背后的“真相”。
- 它指明了新的干预靶点和策略，即通过干预肿瘤细胞的“胞啃”过程，或者直接解除T细胞的功能抑制，来恢复免疫细胞的战斗力。
- 它预示着未来可能会有更多基于这一机制的创新药物或联合治疗方案问世，有望从根本上提升胰腺癌的免疫治疗效果，让更多患者从中获益。
这项研究成果于2026年2月10日正式发表于国际消化领域权威期刊《Gut》，为胰腺癌的治疗领域带来了令人振奋的新进展。我们有理由相信，随着对这些复杂机制的深入理解和转化研究的不断推进，胰腺癌的治疗前景将变得更加光明。
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