BRCA突变女性的“生存密码”：预防性乳腺切除术真的能延长寿命吗？J Clin Oncol权威解读

对于那些不幸被告知携带BRCA1/BRCA2基因致病性变异（pvBRCA1/2）的女性朋友们，内心无疑会笼罩一层厚重的阴影。因为这意味着，您一生中罹患乳腺癌的风险将高达惊人的69%–72%。这是一个残酷的数字，也带来了巨大的困惑与焦虑：我该如何面对这个潜伏在体内的“定时炸弹”？是选择积极监测、药物预防，还是干脆选择双侧预防性乳腺切除术（BRRM），一劳永逸地将风险降到最低？这些问题，不仅关乎身体健康，更牵动着每一位患者和家庭的未来。今天，我们将深入解析一项发表在国际顶尖肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上的前瞻性研究，为您揭示预防性乳腺切除术在BRCA携带者长期生存中的真实价值，希望能为您和您的家人在艰难的抉择时刻，提供最坚实的科学依据和温暖的指引。

BRCA基因突变：潜伏在体内的“癌症警报”

什么是BRCA基因？为何如此重要？

BRCA是“BReast CAncer gene”的缩写，主要指的是BRCA1和BRCA2两个基因。它们并非致癌基因，相反，它们是人体内非常重要的“肿瘤抑制基因”，可以想象成我们细胞里的“DNA修复工”。当细胞DNA受损时，BRCA基因会指导细胞修复这些损伤，防止错误累积，从而抑制肿瘤的发生。然而，如果BRCA1或BRCA2基因自身发生了致病性变异（也就是我们常说的“突变”），这些“修复工”就可能失职，无法正常工作。这时，细胞的DNA损伤得不到及时修复，就更容易积累突变，最终可能导致细胞癌变。

携带BRCA基因致病性变异的人，患上某些癌症的风险会显著升高，其中最主要的就是乳腺癌和卵巢癌。据统计，BRCA1突变携带者终生乳腺癌风险约为55%-85%，卵巢癌风险为39%-63%；BRCA2突变携带者终生乳腺癌风险为40%-85%，卵巢癌风险为11%-27%。此外，BRCA突变还可能增加胰腺癌、前列腺癌和男性乳腺癌等风险。因此，BRCA基因突变就像是身体里一个潜伏的“癌症警报”，时刻提醒着我们面临更高的癌症威胁。

BRCA突变与乳腺癌：高风险的真相与特点

对于BRCA突变相关的乳腺癌，有几个显著特点值得我们关注：

• 发病年龄更早：BRCA相关乳腺癌往往在年轻时就发生，很多患者在40-50岁甚至更早就被诊断出来。
• 多为三阴性乳腺癌：BRCA1突变携带者更容易发展为三阴性乳腺癌，这类乳腺癌缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2受体表达，治疗选择相对较少，预后也相对较差。BRCA2突变相关乳腺癌则类型更多样。
• 双侧乳腺癌风险高：BRCA突变携带者不仅患上首发乳腺癌的风险高，患上对侧乳腺癌（即另一侧乳腺也患癌）的风险也显著增加。
• 家族聚集性：BRCA突变是遗传性的，常常表现出家族聚集的特点，即家族中有多名成员罹患乳腺癌、卵巢癌等。如果您的家族中有此类病史，尤其是多位亲属在年轻时患癌，应高度警惕BRCA基因突变的可能。

了解这些特点，有助于我们更早地识别风险，并采取积极的预防和管理措施。

中国BRCA基因检测现状：及早发现，主动管理

在中国，随着基因检测技术的发展和普及，越来越多的BRCA基因突变携带者被发现。基因检测可以通过抽取血液或唾液样本进行，检测BRCA1和BRCA2基因是否存在致病性突变。对于有以下情况的女性，我们强烈建议考虑进行BRCA基因检测：

• 有直系亲属（父母、子女、兄弟姐妹）或二级亲属（祖父母、叔伯姑姨、侄甥）携带BRCA基因突变。
• 家族中有多名成员患有乳腺癌（特别是年轻发病）、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌。
• 本人患有年轻发病的乳腺癌（如40岁前），或三阴性乳腺癌，或双侧乳腺癌。
• 本人患有卵巢癌。
• 有男性乳腺癌家族史。

及早进行基因检测，明确是否携带BRCA突变，是制定个性化癌症风险管理策略的第一步，也是最关键的一步。它能帮助我们从被动等待疾病发生，转变为主动管理风险，争取抗癌的主动权。

高风险人群的预防策略：监测与干预

一旦确诊为BRCA基因突变携带者，摆在面前的选择就不仅仅是等待，而是如何主动出击，将癌症风险降到最低。目前，主要的预防策略包括：定期影像学监测、药物预防以及双侧预防性乳腺切除术（BRRM）。每种策略都有其优势和局限性，需要根据个体情况权衡利弊。

定期影像学监测：积极的“守望”

对于BRCA突变携带者而言，定期的影像学监测是一种非侵入性的风险管理策略。其核心目标是：即使发生乳腺癌，也能在最早、最可治愈的阶段发现。根据国际和国内指南，通常建议：

• 乳腺核磁共振（MRI）：通常建议从25-30岁开始，每年进行一次乳腺MRI检查。MRI对致密性乳腺组织中的肿瘤发现率更高，对于年轻女性和BRCA携带者尤为重要。
• 乳腺X线摄影（乳腺钼靶）：通常建议从30-40岁开始，每年进行一次乳腺X线摄影。随着年龄增长，乳腺组织会逐渐被脂肪取代，X线摄影的敏感性会提高。
• 临床乳腺检查：由医生进行的定期触诊检查，通常每6-12个月一次。
• 自我乳腺检查：每月一次，熟悉自己乳腺的正常情况，以便及时发现异常。

通过这些高频次的、多模态的检查，即使BRCA携带者不幸患上乳腺癌，也能大大提高早期诊断的几率。研究表明，早期乳腺癌的五年生存率可以高达90%以上，因此，积极监测也是一种非常有效的“预防”死亡的策略。

药物预防：多一种选择

除了影像学监测，某些药物也被证明可以降低BRCA携带者的乳腺癌风险，这被称为药物预防或化学预防。常用的药物包括：

• 他莫昔芬（Tamoxifen）：这是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），已被证实能有效降低ER阳性乳腺癌的风险。对于BRCA2突变携带者，由于其乳腺癌多为ER阳性，他莫昔芬的预防效果可能更佳。
• 雷洛昔芬（Raloxifene）：与他莫昔芬类似，雷洛昔芬也是SERM，主要用于预防绝经后女性的骨质疏松，同时也具有降低乳腺癌风险的作用。
• 芳香化酶抑制剂（如依西美坦、阿那曲唑）：主要适用于绝经后女性，通过抑制雌激素的生成来降低乳腺癌风险。

药物预防虽然能够降低部分风险，但通常不如手术干预那样大幅度降低发病率，并且可能伴随一定的副作用，如潮热、血栓风险等。因此，选择药物预防需要与医生充分沟通，权衡风险与收益。

双侧预防性乳腺切除术（BRRM）：釜底抽薪的抉择

双侧预防性乳腺切除术（Bilateral Risk-Reducing Mastectomy, BRRM）是一种通过手术方式移除双侧乳腺组织，以最大程度降低乳腺癌风险的预防措施。它被认为是目前预防BRCA携带者乳腺癌最有效的方式，可以将乳腺癌发病风险降低90%以上。BRRM并非简单的切除，通常会结合乳房重建，力求在降低风险的同时，最大限度地保留女性的身体完整性。

BRRM的适应症与手术方式

BRRM主要适用于：

• 确诊携带BRCA1/2等高风险乳腺癌相关基因致病性突变，且无乳腺癌病史的女性。
• 有极高乳腺癌家族史，经评估风险接近BRCA突变携带者的女性。

手术方式通常包括：

• 皮下乳腺切除术（Skin-sparing Mastectomy, SSM）或乳头乳晕复合体保留乳腺切除术（Nipple-sparing Mastectomy, NSM）：在切除乳腺组织的同时，尽可能保留乳房皮肤、乳头和乳晕，为术后乳房重建创造更好的条件，使重建后的乳房外观更自然。
• 同期或延期乳房重建：患者可以选择在切除乳腺的同时立即进行乳房重建（同期重建），也可以选择在未来某个时间点再进行（延期重建）。重建方式包括植入假体或使用患者自身的组织（如腹部或背部组织）进行重建。

BRRM的优势：降低发病率的决心

BRRM最显著的优势就是其无与伦比的风险降低效果。通过手术切除大部分乳腺腺体组织，BRCA携带者患上乳腺癌的几率可以降低90%以上。对于那些饱受癌症高风险困扰、精神压力巨大的女性来说，BRRM无疑提供了一种“一劳永逸”的解决方案，能够显著减轻她们的心理负担，提升生活质量。

BRRM的挑战：身体与心理的考量

然而，BRRM并非没有代价。作为一项大型外科手术，它伴随着一系列身体和心理上的挑战：

• 手术风险：包括麻醉风险、感染、出血、皮肤坏死、乳头乳晕缺血等。
• 身体意象改变：尽管有乳房重建，但重建后的乳房与原生的乳房在外观、手感和感觉上仍可能存在差异，部分女性可能会因此感到身体意象受损，影响自信心和性生活。
• 感觉丧失：切除乳腺组织后，乳房和乳头的感觉神经会受到损伤，导致乳房敏感度下降甚至完全丧失。
• 术后并发症：如假体移位、包膜挛缩（如果选择假体重建）、疤痕增生等。
• 心理影响：部分女性在术后可能会出现后悔、抑郁、焦虑等情绪，需要长期的心理支持和辅导。
• 不等于零风险：BRRM并不能100%消除乳腺癌风险，因为手术无法切除所有乳腺细胞。极少数情况下，癌细胞可能在残留的乳腺组织中发生。

因此，选择BRRM是一个重大且需要深思熟虑的决定，必须充分了解其利弊，并做好充分的心理准备和术后规划。

J Clin Oncol重磅研究：BRRM能否改善BRCA携带者生存？

尽管BRRM能够显著降低乳腺癌发病率，但一个核心且更深层次的问题是：它能否真正改善BRCA突变携带者的长期生存，也就是延长她们的寿命？这正是J Clin Oncol杂志近期发表的这项前瞻性队列研究试图解答的关键问题。这项研究的结果，对于每一位正在纠结的BRCA携带者及其家庭来说，都具有极其重要的参考价值。

研究背景与设计：一项长达近30年的前瞻性随访

这项研究的独特之处在于其极长的随访时间和严谨的前瞻性设计。研究人员对1,205名携带pvBRCA1/2基因变异的无症状女性进行了长达多年的跟踪随访，数据收集时间跨越1994年至2023年。这几乎是一个跨越近30年的庞大研究，为我们提供了极其宝贵和可靠的长期数据。

• 研究人群：所有受试者均在英国曼彻斯特接受了预测性基因检测，并确认为pvBRCA1/2携带者，且在入组时均未患有乳腺癌。
• 分组情况：研究将这些女性分为两组：

1. BRRM组：460人（占总人数的38%）选择了双侧预防性乳腺切除术。入组时中位年龄为37.2岁。

2. 影像学监测组：745人（占总人数的62%）选择了定期影像学监测。入组时中位年龄为38.5岁。

• 监测方案：监测组的女性都按照英国国家指南，接受了严格的定期检查，包括30-50岁期间每年一次的乳腺MRI，以及40-70岁期间每年一次的乳腺X线摄影（乳腺钼靶）。这意味着，监测组的患者并非完全“不干预”，而是通过积极的筛查来管理风险。
• 主要终点：研究主要关注以下三个关键指标：乳腺癌发病率（多少人患癌）、乳腺癌特异性死亡（多少人因乳腺癌去世）和总生存期（所有原因导致的死亡情况）。

这样的研究设计确保了数据的可靠性和结论的严谨性，能够为我们提供高质量的医学证据。

核心发现一：BRRM显著降低乳腺癌发病率，但总生存期影响需深入解读

这项研究的结论是 nuanced（细致入微）的，它并非简单地告诉我们“好”或“不好”，而是揭示了BRRM在不同终点上的具体影响：

乳腺癌发病率数据分析

毫无疑问，BRRM再次证明了其在降低乳腺癌发病率上的卓越效果。研究结果显示，选择BRRM的女性，其罹患乳腺癌的风险显著低于选择影像学监测的女性。这项发现与此前大量的研究结果一致，进一步巩固了BRRM作为高风险人群最有效预防手段的地位。对于那些渴望将患癌几率降到最低的女性来说，BRRM依然是一个极其强大的选择。

乳腺癌特异性死亡率分析

乳腺癌特异性死亡率是指因乳腺癌直接导致的死亡。这项研究发现，与监测组相比，BRRM组的乳腺癌特异性死亡率也有所降低，尽管具体数据需要结合原文进行更精确的解读，但其趋势是积极的。这说明BRRM不仅能减少患癌的机会，在一定程度上也能降低因乳腺癌而失去生命的风险。然而，这并非故事的全部。

总生存期（OS）的含义与研究结果解读

总生存期（Overall Survival, OS）是衡量治疗或干预效果最重要的指标之一，它指的是从诊断、治疗或某种干预开始，到因任何原因死亡的时间。简单来说，OS直接反映了患者寿命的延长情况。

这项J Clin Oncol的研究最引人深思的发现在于：虽然BRRM显著降低了乳腺癌发病率和乳腺癌特异性死亡，但在改善总生存期（OS）方面，与积极进行影像学监测的女性相比，差异并不显著。

这意味着什么？这并不是说BRRM没有用，而是告诉我们，对于那些选择不进行BRRM，但能够严格遵循指南进行定期、高质量影像学监测的BRCA携带者，她们的整体寿命并没有因此缩短。换句话说，积极的早期筛查和早期诊断，结合现代医学的治疗手段，也能够有效地管理BRCA相关乳腺癌，使其对整体寿命的影响与预防性手术方案接近。

为什么BRRM降低发病率，但总生存期改善不明显？

这个结果可能会让很多人感到困惑，甚至质疑BRRM的价值。但深入分析，我们可以发现其中蕴含的复杂性：

• 早期发现与治疗的成功：这项研究中，选择监测的女性都严格遵循了高频率、高敏感度的影像学检查（年度MRI和X线摄影）。这意味着，即使她们不幸患上了乳腺癌，也极有可能在非常早期、治疗效果最好的阶段就被发现。现代乳腺癌治疗手段，如靶向治疗、免疫治疗、化疗和放疗等，对早期乳腺癌的治愈率非常高。因此，早期发现并及时有效治疗，可能在很大程度上弥补了未进行预防性手术的风险，从而使得两组的总生存期差异不显著。
• 其他癌症风险的考量：BRCA突变不仅增加乳腺癌风险，还显著增加卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌等其他癌症的风险。BRRM只解决了乳腺癌的风险，但不能预防这些其他癌症。虽然研究主要关注乳腺癌，但如果患者最终死于其他BRCA相关癌症，那么BRRM对总生存期的改善作用自然会受到限制。对于BRCA携带者，通常也建议进行预防性卵巢和输卵管切除术，以降低卵巢癌风险。
• 手术本身的风险及并发症：虽然罕见，但任何手术都存在风险。BRRM可能伴随感染、出血、麻醉意外等并发症，甚至可能在极少数情况下对身体产生长期影响。虽然这些风险通常较低，但在极大规模人群和极长随访时间的研究中，也可能对总生存期产生微小的负面影响，从而在统计学上“抵消”一部分由于预防乳腺癌带来的生存获益。

因此，这项研究的结论并非否定BRRM的价值，而是强调了“高质量监测下的早期诊断和及时治疗”在改善BRCA携带者生存中的重要性，以及BRRM作为一种预防策略的复杂性。

从研究到实践：BRCA携带者的个性化决策

这项长期研究为我们提供了宝贵的启示：无论是选择BRRM，还是选择严格的影像学监测，都可以在BRCA携带者的生存管理中发挥重要作用。关键在于，每位女性的情况都是独特的，没有“一刀切”的最佳方案。决策过程需要充分考虑以下因素：

权衡利弊：年龄、生育、心理因素

• 年龄与生育计划：年轻的BRCA携带者可能尚未完成生育，BRRM会影响哺乳功能。如果计划生育，可以选择在完成生育后再考虑手术，期间严格监测。
• 心理承受能力：有些女性对“定时炸弹”的恐惧感极强，预防性切除能给她们带来巨大的心理安慰。而另一些女性可能无法接受身体意象的改变，选择监测能让她们保持身体的完整性。评估自身的心理韧性和对风险的承受能力至关重要。
• 生活质量：手术带来的身体改变、康复过程、重建效果等都会影响术后的生活质量。在做决定前，务必与整形外科医生深入讨论重建方案及预期效果。
• 对监测方案的依从性：选择监测的女性，必须具备高度的自律性，能够严格遵循年度MRI、X线摄影等复杂的检查计划。如果难以做到定期监测，那么BRRM可能是一个更稳妥的选择。

多学科团队（MDT）的重要性：专业指导，全面评估

面对如此复杂的抉择，我们强烈建议BRCA携带者寻求多学科团队（MDT）的帮助。MDT通常由肿瘤内科医生、乳腺外科医生、整形外科医生、遗传咨询师、心理医生和影像学专家组成。他们能够：

• 提供全面的遗传咨询：详细解读基因检测报告，评估个体风险。
• 制定个性化的风险管理方案：结合患者年龄、生育意愿、家族史、乳腺密度、心理状态等因素，量身定制监测、药物预防或手术干预方案。
• 详细解释手术利弊：包括手术方式、重建选项、术后恢复、潜在并发症及心理影响。
• 提供心理支持：帮助患者及其家人应对焦虑、恐惧，做出最适合自己的决定。

通过MDT的专业指导，您能够获得最全面的信息和最专业的建议，从而做出最明智、最无悔的决定。

术后身心管理：重塑生活，拥抱未来

无论最终选择BRRM还是严格监测，术后的身心管理都同样重要。对于BRRM术后的女性：

• 疤痕管理：积极进行疤痕护理，减轻疤痕增生。
• 康复训练：遵循医嘱进行肢体功能锻炼，预防淋巴水肿。
• 心理支持：参与支持团体，与有相似经历的女性交流，寻求心理咨询，重建自信。
• 定期复查：即使进行了BRRM，也需要定期复查，监测身体其他部位的健康状况，尤其是卵巢等部位的风险。

对于选择监测的女性，则需要更加坚定地履行定期检查的承诺，保持积极乐观的心态，一旦发现异常，及时就医。记住，现代医学的进步，使得早期发现和治疗，能够为BRCA携带者带来与预防性手术相似的长期生存获益。

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