造血干细胞移植患者福音：乌司奴单抗预防GVHD，清髓预处理效果显著

在对抗癌症的漫长旅程中，造血干细胞移植（Hematopoietic Cell Transplant, HCT）无疑为许多血液系统恶性肿瘤患者带来了治愈的希望。通过用健康的造血干细胞替代受损或病变的细胞，HCT能够重建患者的免疫系统，从而有望彻底清除癌细胞。然而，移植成功后，一种被称为移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GVHD）的严重并发症却如影随形，成为影响患者生存质量甚至生命的巨大挑战。传统预防手段虽然能够降低GVHD的发生率和严重程度，但仍有大量患者面临GVHD的威胁，寻找更有效、更安全的预防策略刻不容缓。

近期，在2026年移植与细胞治疗会议（2026 Transplantation & Cellular Therapies Meetings）上公布的一项II期临床试验结果，为HCT患者带来了激动人心的消息：乌司奴单抗（Ustekinumab）在特定清髓性预处理（Myeloablative Conditioning, MAC）患者中，显示出显著降低急性GVHD发生率和非复发死亡率（Non-Relapse Mortality, NRM）的潜力。这项研究不仅为这类高风险患者提供了新的预防策略，也为未来的临床实践指明了方向。本文将深入解析这项研究的背景、药物作用机制、主要发现及其对患者的深远意义，帮助您更全面地理解这一创新疗法，为您的抗癌之路提供更多可能。

GVHD深度解析：移植成功的“隐形杀手”

造血干细胞移植被誉为“重获新生”的机会，但其过程复杂且风险并存。GVHD是HCT后最常见且最严重的并发症之一，其本质是供者体内的免疫细胞（主要是T细胞）识别受者（患者）的组织为“异己”，并对其发起攻击，导致受者全身多个器官和系统受损。根据发生时间，GVHD可分为急性和慢性两种：

• 急性GVHD（aGVHD）：通常在移植后100天内发生，主要影响皮肤、肝脏和胃肠道。症状包括皮疹、黄疸、恶心、呕吐、腹泻等，严重时可危及生命。
• 慢性GVHD（cGVHD）：通常在移植后100天后发生，影响范围更广，可累及皮肤、口腔、眼、肺、肝、消化道、肌肉骨骼系统等，导致器官纤维化、功能障碍，严重影响患者的长期生活质量。

GVHD的严重程度有明确的分级标准，从轻度（1级）到重度（4级），级别越高，对患者的伤害越大，治疗难度也越高。GVHD的发生不仅会导致患者剧烈的痛苦和不适，还需要额外的免疫抑制治疗，这可能增加感染和其他并发症的风险，最终显著影响患者的总体生存率和生活质量。

目前，标准的GVHD预防方案主要包括他克莫司（Tacrolimus）和甲氨蝶呤（Methotrexate）等免疫抑制剂的联合使用。虽然这些药物在一定程度上降低了GVHD的发生率，但仍有相当一部分患者，尤其是高风险人群，无法摆脱GVHD的困扰。因此，医学界一直在积极探索更有效、更精准的GVHD预防和治疗新方案，以提高HCT患者的成功率和长期生存质量。

乌司奴单抗：靶向免疫信号的精准武器

乌司奴单抗（Ustekinumab，商品名为Stelara，即喜达诺，但在中国临床中，我们通常使用其通用名）是一种针对特定免疫信号通路的单克隆抗体。它在GVHD预防中的潜力，源于其独特的作用机制：

• 精准靶向IL-12和IL-23：乌司奴单抗通过结合白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-23（IL-23）共有的p40亚基，从而阻断这两种关键细胞因子与相应受体的结合。
• IL-12和IL-23在GVHD中的作用：IL-12和IL-23是免疫系统中非常重要的信号分子，它们在激活和维持Th1（辅助性T细胞1）和Th17（辅助性T细胞17）细胞的反应中发挥关键作用。Th1和Th17细胞是GVHD发生发展过程中的主要“攻击者”。在HCT后，供者来源的T细胞会大量增殖，并被IL-12和IL-23等细胞因子驱动，分化为Th1和Th17细胞，进而攻击受者的正常组织。特别是IL-12，已被临床前模型证实是异基因抗原呈递的主要驱动因素，尤其是在清髓性预处理（MAC）后胃肠道损伤的背景下。
• 阻断通路，减轻炎症：通过阻断IL-12和IL-23的信号，乌司奴单抗能够有效抑制Th1和Th17细胞的活化和功能，从而减少这些致病性T细胞对受者组织的攻击，达到预防和减轻GVHD的目的。

值得一提的是，乌司奴单抗并非一种全新的药物。它已在多种自身免疫性疾病的治疗中获得了广泛应用和良好验证，例如中度至重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。这些长期临床应用积累的经验，为乌司奴单抗在HCT GVHD预防领域的探索提供了坚实的安全性和有效性基础。

II期临床试验揭秘：研究设计与患者群体

为了探究乌司奴单抗在造血干细胞移植中预防GVHD的潜力，美国莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的Joseph A. Pidala博士团队开展了一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲的II期临床试验（NCT04572815）。这项严谨的研究旨在评估在标准他克莫司/甲氨蝶呤预防方案的基础上，额外添加乌司奴单抗是否能改善接受无关供者造血干细胞移植（MUD-HCT）患者的临床结局。

研究设计要点：

• 研究类型：多中心、随机、安慰剂对照、双盲的II期临床试验。这种设计是评估药物有效性的“金标准”，能够最大程度地减少偏倚。
• 研究对象：共招募了116名患有血液系统恶性肿瘤的成年患者，中位年龄在56-58岁之间。其中，急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者占据了多数（62%），这代表了HCT最常见的适应症。
• 移植类型：所有患者均接受了8/8配型无关供者外周血干细胞移植。
• 随机分组：患者被按1:1的比例随机分配到乌司奴单抗组或安慰剂组。随机化过程根据研究中心和预处理强度进行分层，确保了两组患者基线特征的平衡性。
• 用药方案：乌司奴单抗组患者接受静脉诱导剂量，随后在移植后第50、100和160天接受皮下注射剂量。安慰剂组则接受相应的安慰剂。
• 标准预防：所有患者均接受了机构标准的他克莫司（Tacrolimus）和甲氨蝶呤（Methotrexate）联合预防GVHD。研究排除了使用移植后环磷酰胺（PTCy）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的患者，以更清晰地评估乌司奴单抗的效果。
• 关键分层因素——预处理强度：研究中，48%的患者接受了清髓性预处理（MAC），而52%的患者接受了减低强度预处理（RIC）。这一分层在后续的亚组分析中显示出至关重要的意义。

这项精心设计的试验旨在为临床医生和患者提供关于乌司奴单抗在HCT后GVHD预防中作用的可靠证据。

核心结果解读：MAC亚组的惊喜发现与深远影响

这项II期临床试验虽然在整体人群中未能达到主要终点，但在早期疗效和特定亚组中的显著获益，为未来的GVHD预防带来了新的希望。Pidala博士在报告中指出：“我们在这项多中心、随机、双盲研究中发现了确凿的获益证据，表现为GFS改善、急性GVHD减少和非复发死亡率（NRM）降低。这些效果在清髓性预处理（MAC）患者中最为明显，且我们未观察到对其他移植结局的负面影响。”

1. 主要终点：整体人群未达标，但早期表现积极

• 6个月2-4级急性GVHD无复发生存期（GFS）：该研究的主要终点是6个月时2-4级急性GVHD无复发生存率（GFS），这意味着患者在6个月内既没有发生中度至重度（2-4级）急性GVHD，也没有出现疾病复发。在总体人群中，安慰剂组的GFS率为44.8%，而乌司奴单抗组为55.2%。虽然乌司奴单抗组的GFS率有所提高，但差异在统计学上未达到预设的显著性水平（OR为失败率1.48，80% CI为0.91-2.40；单侧P值=0.15）。这意味着在全体患者中，乌司奴单抗未能显著提高6个月的GFS。
• 早期GVHD预防效果显著：尽管主要终点未达标，但研究的次要结果却显示出乌司奴单抗在移植早期（100天内）的积极作用。在100天时，乌司奴单抗组的2-4级GFS率显著高于安慰剂组（63.8% vs 44.8%；失败OR为2.17；80% CI为1.31-3.59）。同样，100天时3-4级GVHD无复发生存率也偏向乌司奴单抗组（86.2% vs 74.1%）。这表明乌司奴单抗在移植初期能够有效预防更严重的急性GVHD发生。

2. MAC亚组的突破性发现：高强度预处理患者的希望

这项研究最令人鼓舞的发现来自于亚组分析，特别是对接受不同预处理强度患者的比较：

• 清髓性预处理（MAC）亚组的显著获益：在接受清髓性预处理（MAC）的患者中，乌司奴单抗的疗效表现得尤为突出。MAC是一种高强度的预处理方案，旨在最大程度地清除患者体内癌细胞，并为供者干细胞的植入创造空间，但同时也对患者身体造成较大的损伤，免疫反应也更为剧烈，因此GVHD的风险也更高。在该亚组中，乌司奴单抗组的6个月2-4级GFS率高达60.7%，而安慰剂组仅为35.7%（失败OR为2.78；80% CI为1.19-6.41）。这意味着在MAC患者中，乌司奴单抗能够显著降低中度至重度急性GVHD的发生风险，为这部分高危患者带来了巨大的希望。
• 减低强度预处理（RIC）亚组无显著差异：与MAC亚组形成对比的是，在接受减低强度预处理（RIC）的患者中，乌司奴单抗未显示出显著获益。RIC预处理强度较低，对患者身体的损伤相对较小，GVHD的发生率通常也低于MAC。在该亚组中，安慰剂组的GFS率为53.3%，乌司奴单抗组为50.0%（OR为0.87；80% CI为0.40-1.92），两组间没有统计学差异。这提示我们，乌司奴单抗在预防GVHD方面的作用可能与预处理的强度和GVHD的病理生理学基础紧密相关，其效果在高风险、高炎症状态下更为显著。
• 器官GVHD的改善：Pidala博士指出，尤其在MAC亚组中，乌司奴单抗治疗的患者GVHD负担和器官严重程度有所减轻，特别是皮肤、上消化道和下消化道。这表明乌司奴单抗不仅能降低GVHD的总体发生率，还能减轻其对关键器官的损伤。

3. 慢性GVHD：无显著差异

研究人员还评估了慢性GVHD的情况，结果显示，乌司奴单抗对NIH中度至重度慢性GVHD的发生率没有显著影响。在12个月时，两组的估计发生率均为19%；在24个月时，乌司奴单抗组为33%，安慰剂组为38%，差异不具有统计学意义。

非复发死亡率与总体生存期：乌司奴单抗的额外价值

除了GVHD的预防，这项研究还揭示了乌司奴单抗在改善患者总体预后方面的其他重要优势，这对于HCT患者的长期生存至关重要。

1. 非复发死亡率（NRM）显著降低

• NRM是指患者在移植后由于GVHD、感染等非癌症复发原因导致的死亡。降低NRM是提高HCT成功率的关键目标之一。
• 研究结果显示，乌司奴单抗组在6个月时的NRM率显著低于安慰剂组（7.2% vs 16.3%），风险比（OR）显示失败风险降低2.33倍。
• 在长期随访中，这一优势持续存在：在24个月时，乌司奴单抗组的NRM率为7%，而安慰剂组为22%，显著改善。
• 特别是在MAC亚组中，乌司奴单抗组的NRM率为7%，而安慰剂组为12%，再次突显了其在该高危人群中的独特价值。NRM的降低，直接意味着更多的患者能够平安度过移植后的危险期。

2. 总体生存期（OS）显著改善

• 总体生存期（OS）是衡量癌症治疗效果最重要的指标之一。研究结果显示，在24个月时，乌司奴单抗组的总体生存率达到了80%，而安慰剂组为63%。这是一个非常显著的差异，直接证明了乌司奴单抗能够显著提高HCT患者的长期生存机会。OS的改善，是患者和家属最希望看到的结果，它代表了患者生命的延长和生活质量的提升。

3. 未影响抗肿瘤效应：GvL效应得以保留

• 许多有效的GVHD预防策略可能会因为过度抑制免疫系统，而削弱移植物抗白血病（Graft-versus-Leukemia, GvL）效应，从而增加癌症复发的风险。GvL效应是指供者免疫细胞在攻击受者组织的同时，也能够识别并清除残留的癌细胞，这是HCT发挥治愈作用的重要机制。
• 这项研究令人欣慰地发现，移植后6个月的复发率在两组间几乎相同（乌司奴单抗组为7.2% vs 安慰剂组为7.3%）。这表明乌司奴单抗在有效预防GVHD的同时，并没有以牺牲GvL效应为代价，没有增加患者的癌症复发风险。这意味着患者可以获得GVHD预防的益处，同时其对抗癌症的免疫屏障依然强大。

4. 免疫抑制剂停用情况相似

研究还观察到，在24个月时，两组患者免疫抑制剂的停用率相似，乌司奴单抗组为15%，安慰剂组为12%。这表明乌司奴单抗的使用并未显著影响患者后续免疫抑制剂的撤减，有助于患者回归正常生活。

安全性与耐受性：新希望的基础

在造血干细胞移植这一特殊且脆弱的患者群体中，任何新疗法的安全性都是医生和患者最为关注的焦点。Pidala博士明确指出，乌司奴单抗“没有对其他移植结局产生负面影响”，且“中性粒细胞和血小板的植入率相似”。这意味着乌司奴单抗的加入并未干扰造血干细胞的成功植入，也未增加移植相关的常见并发症风险。

虽然该试验的具体副作用数据在公布的摘要中未详细说明，但乌司奴单抗作为一种已广泛用于自身免疫性疾病的药物，其整体安全性特征是已知的。在已获批的适应症中，乌司奴单抗通常表现出良好的耐受性。常见的副作用多为轻度至中度，包括：

• 感染：如上呼吸道感染、鼻咽炎等。由于乌司奴单抗是一种免疫抑制剂，理论上可能增加感染风险，但在该HCT研究中并未强调其增加了不利影响。
• 头痛
• 疲劳
• 注射部位反应（如红肿、疼痛）。

考虑到HCT患者本身免疫功能低下，容易发生感染等并发症，任何新药的安全性都至关重要。该研究结果提示，乌司奴单抗在HCT背景下具有良好的安全性和耐受性，没有增加移植相关的严重并发症风险，这为未来的进一步研究和临床应用奠定了坚实的基础。患者在考虑使用该药物时，应与主治医生充分沟通，了解所有潜在的风险和收益。

未来展望与患者启示：点亮移植患者的新希望

这项II期临床试验的结果，虽然在整体人群中未能达到主要终点，但其在清髓性预处理（MAC）亚组中展现出的强大疗效和显著的生存获益，无疑为造血干细胞移植领域带来了突破性的进展和新的希望。

对医学界的意义：

• MAC亚组的独特价值：研究明确指出，乌司奴单抗的获益在MAC患者中最为显著。这意味着未来针对GVHD预防的临床研究可能会更加聚焦于高危的MAC患者群体，甚至可能引导乌司奴单抗在特定HCT患者中获得批准。Pidala博士也表示：“我们认为这些数据在清髓性预处理环境中最为令人印象深刻，这也有其合理性。我认为未来的研究可能会集中在这个方向。”
• 对GVHD病理生理学的理解加深：MAC导致的组织损伤可能更为严重，炎症反应更强烈，IL-12和IL-23信号通路的激活可能更明显，因此靶向这些细胞因子能带来更大的临床益处。这一发现有助于我们更深入地理解GVHD的复杂机制，并指导更精准的治疗策略。
• 新的预防策略：如果后续更大规模的III期临床试验能够进一步证实这些结果，乌司奴单抗有望成为清髓性预处理患者GVHD预防的标准治疗的一部分，显著改善这些患者的预后。

对患者及家属的启示：

• 希望与机遇：对于正在或即将接受造血干细胞移植的患者，特别是需要进行高强度清髓性预处理的患者而言，乌司奴单抗的出现带来了新的希望。它可能意味着更低的GVHD发生率、更少的痛苦、更高的生存率和更好的生活质量。
• 个体化治疗的重要性：正如研究结果所示，不同的预处理方案对药物疗效有显著影响。因此，患者在决定治疗方案时，应与移植医生进行充分的沟通，根据自身的病情、预处理方案以及潜在风险，共同制定最适合的个体化治疗策略。
• 持续关注前沿信息：抗癌药物和疗法的研发日新月异。MedFind平台致力于为您提供最新、最权威的抗癌资讯、药物信息和诊疗指南，帮助您及时了解全球抗癌领域的最新进展，不放过任何一个治疗机会。

在当前新药研发和临床试验持续推进的同时，如何及时获取这些前沿疗法成为了患者和家属关注的焦点。MedFind平台是由癌症患者家属发起的信息共享平台，致力于为国内患者提供最新的抗癌资讯、药物信息，并协助构建安全、可靠的海外购药渠道。如果您或您的家人正在面临GVHD的挑战，或对乌司奴单抗等新药有进一步了解的需求，MedFind将是您值得信赖的伙伴。

MedFind：您抗癌路上的坚实后盾

造血干细胞移植是生命重建的希望，而GVHD的预防和管理则是确保这份希望能够持续的关键。乌司奴单抗在清髓性预处理HCT患者中展现的积极疗效，无疑为这一复杂领域注入了新的活力，为那些最需要帮助的患者带来了切实的希望。虽然仍需更大规模的III期临床试验的进一步验证，但当前的数据足以让患者和医生对未来充满信心。

我们MedFind将持续关注这类前沿研究进展，致力于将全球最新的抗癌方案、药物信息和诊疗指南带给您。我们的专业团队深知您和家人在抗癌路上的不易，我们不仅提供权威、易懂的资讯，更致力于解决您在药物获取上的实际困难。如果您对文中提及的治疗方案感兴趣，或面临药物获取的困境，请随时联系MedFind。我们专业的团队将为您提供个性化的咨询服务，并协助您了解更多海外新药及购药渠道，助您把握每一个治疗机会，共同战胜疾病。您的健康，是我们的使命，MedFind愿成为您抗癌旅程中最坚实的后盾。