在与癌症的漫长抗争中，每一次科学突破都如同黑暗中的一道曙光，为无数患者和家庭带来了新的希望。特别是对于HER2阴性乳腺癌患者而言，治疗选择相对有限，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），由于其缺乏常规靶点，更是公认的治疗难点。然而，一种被称为德曲妥珠单抗（T-DXd）的抗体偶联药物（ADC）在HER2阳性实体瘤中展现了卓越的疗效，彻底改变了治疗格局。但遗憾的是，对于HER2表达极低甚至阴性的肿瘤，T-DXd的疗效却大打折扣。
近日，来自四川大学的牛孟孟、肖智雄、米鹏、曹洋等研究团队在国际顶尖学术期刊Nature Cancer上发表了一项具有里程碑意义的重磅研究。这项研究发现，通过靶向抑制一种名为FBXL2的蛋白，竟然能“唤醒”HER2阴性乳腺癌细胞表面几乎消失的HER2表达，从而让这些原本对T-DXd不敏感的癌细胞重新变得“可被识别”和“可被攻击”。这一发现不仅为HER2阴性实体瘤，特别是三阴性乳腺癌的治疗开辟了全新的联合治疗策略，更可能极大地拓宽T-DXd的适用范围，为那些曾面临治疗困境的患者带来了前所未有的生机。
德曲妥珠单抗（T-DXd）：HER2靶向治疗的革新者与挑战
什么是德曲妥珠单抗（T-DXd）？抗体偶联药物（ADC）的“精准制导”力量
德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）并非普通的化疗药，它是一种革命性的抗体偶联药物（ADC）。您可以将其理解为一枚“智能导弹”，它由三部分精准组合而成：
- 靶向抗体（导弹头）：德曲妥珠单抗的“抗体”部分，能够特异性识别并牢牢结合在癌细胞表面过表达的HER2蛋白上。这就像导弹找到了它的目标。
- 连接子（导弹的稳定臂）：这是一个特殊的“链接器”，它将抗体和化疗药物紧密地连接在一起，确保化疗药物在到达癌细胞之前不会随意释放，从而降低对正常细胞的伤害。
- 细胞毒性药物（导弹的弹头）：这是一种高效的化疗药物——拓扑异构酶I抑制剂，当ADC被癌细胞内吞后，连接子断裂，释放出弹头，在癌细胞内部精准“爆破”，杀死癌细胞。
正是这种“精准制导”的机制，使得德曲妥珠单抗在多种HER2阳性实体瘤（如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等）的治疗中取得了令人瞩目的疗效，尤其是在高HER2表达的患者群体中，其生存获益显著。
T-DXd的局限性：HER2阴性肿瘤的治疗困境
尽管德曲妥珠单抗效果非凡，但它的作用前提是癌细胞表面需要有足够的HER2蛋白作为靶点。然而，在临床实践中，我们发现许多肿瘤存在异质性，即同一肿瘤内部，不同区域的癌细胞HER2表达水平可能不同。更棘手的是，有一大类肿瘤被归类为HER2阴性（HER2-IHC 0）或HER2低表达（HER2-IHC 1+或2+/ISH-），尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），其HER2表达水平极低，甚至检测不到。对于这些患者，由于缺乏T-DXd的“靶点”，德曲妥珠单抗的疗效便大打折扣，这使得这些患者的治疗选择变得十分有限，预后也相对较差。如何让这些“看不见”HER2的肿瘤细胞也能够被T-DXd识别和攻击，成为了当前癌症研究领域的一个重大挑战。
突破性发现：靶向FBXL2蛋白，唤醒HER2表达，让T-DXd重获新生
四川大学的最新研究成果：揭示FBXL2与HER2表达的关键联系
为了解决HER2阴性肿瘤对T-DXd不敏感的难题，四川大学研究团队深入探索了癌细胞内调控HER2蛋白表达的复杂机制。他们的研究成果于2026年1月29日发表在Nature Cancer子刊上，这一发现为我们理解并克服T-DXd的耐药性提供了全新的视角。
研究团队发现，特异性抑制FBXL2蛋白，可以显著提高HER2阴性（HER2-IHC 0）三阴性乳腺癌（TNBC）细胞质膜上HER2的表达水平。这意味着，原本在细胞膜上几乎检测不到HER2的癌细胞，在FBXL2被抑制后，竟然重新“长出”了足够的HER2，从而使其能够被德曲妥珠单抗识别并结合。简而言之，抑制FBXL2，就相当于为这些癌细胞重新安装了T-DXd的“靶点”，使其对T-DXd治疗变得敏感。
FBXL2的工作机制：HER2降解的“幕后推手”
那么，FBXL2是如何影响HER2表达的呢？研究人员通过深入的分子机制探索，揭示了FBXL2在细胞内扮演了一个“清除者”的角色。
- 泛素-蛋白酶体途径：细胞内有一个复杂的“垃圾处理系统”，叫做泛素-蛋白酶体途径，它负责识别、标记并降解不再需要或错误的蛋白质。
- FBXL2的“标记”作用：FBXL2蛋白正是这个系统中一个重要的酶，它能特异性地结合HER2蛋白，并在HER2的K747位点上附加一个或多个泛素分子（一个小的蛋白质“标签”）。这个“泛素化”标记就像给HER2贴上了一个“待销毁”的标签。
- HER2被“清除”：被标记后的HER2蛋白随后会被细胞内的“降解工厂”——蛋白酶体识别并降解，从而导致细胞膜上的HER2表达水平降低。
所以，FBXL2就像是HER2的“清道夫”，不断地清除细胞膜上的HER2。当研究团队抑制了FBXL2后，HER2的降解过程被阻断，HER2蛋白得以在细胞膜上积累，从而显著提高了HER2的表达水平，让T-DXd有了攻击的目标。
两种小分子药物的潜力：GGTi-2418与酮康唑
更令人振奋的是，研究团队还发现，可以通过两种已知的小分子药物——GGTi-2418和酮康唑来间接抑制FBXL2的活性。这两种药物通过阻止FBXL2在细胞膜上的定位，从而阻碍了它对HER2的降解作用。这意味着我们可能不需要直接开发FBXL2抑制剂，而是可以通过“老药新用”的方式，利用现有的药物来达到提升HER2表达的目的。这一发现大大缩短了从实验室研究到临床应用的可能性路径，为患者带来了更快的希望。
联合治疗的希望：小鼠模型中的显著疗效
脂质纳米颗粒（LNP）递送技术：让药物精准到达战场
为了验证这种联合治疗策略在体内是否有效，研究团队进一步采用了先进的脂质纳米颗粒（LNP）技术来封装GGTi-2418和酮康唑。LNP是一种微小的脂肪球，它可以将药物包裹起来，像“隐形载具”一样，在血液中稳定运输，并能更有效地将药物递送到肿瘤组织中，减少对正常组织的副作用，同时提高药物在肿瘤内部的浓度，确保治疗效果最大化。
激动人心的实验结果：肿瘤显著且持久消退
在HER2-IHC 0三阴性乳腺癌异种移植小鼠模型中（即将人类癌细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，模拟人类肿瘤生长环境），研究团队进行了联合用药实验。结果显示，单独使用德曲妥珠单抗效果不佳，但当GGTi-2418@LNP或酮康唑@LNP与德曲妥珠单抗联合使用时，小鼠体内的肿瘤出现了显著且持久的消退。这意味着，通过抑制FBXL2来提升HER2表达，再结合德曲妥珠单抗进行攻击，确实能够有效地治疗原本对T-DXd不敏感的肿瘤。这一动物实验结果为未来在人体临床试验中的应用提供了坚实的科学依据和巨大的潜力。
展望未来：为更多癌症患者带来生机
这项由四川大学主导的最新研究，无疑为HER2阴性实体瘤，特别是三阴性乳腺癌的治疗带来了革命性的突破。通过靶向抑制FBXL2蛋白，我们有望将更多原本对德曲妥珠单抗（T-DXd）不敏感的患者纳入到这一高效靶向治疗的行列中来，极大地扩大了T-DXd的适用范围。Nature Cancer期刊同期发表的“News & Views”评论文章也高度评价了这项研究，指出“提高乳腺癌中HER2表达水平的方法可能会扩大适合使用德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗的患者群体”。
当然，从实验室的突破到临床的广泛应用，还需要经过严谨的临床试验验证。但这项研究无疑已经为我们描绘了一个充满希望的未来蓝图。它提醒我们，面对癌症，我们永远不应该放弃探索和创新的脚步。
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