亲爱的患者朋友和家属们，您是否正在为癌症治疗的复杂性而感到焦虑？是否渴望了解最新的抗癌科技，为自己或家人寻找更多希望？在与癌症抗争的漫长旅程中，免疫治疗无疑是近年来最令人振奋的突破之一。它通过调动我们自身的免疫系统来识别并清除癌细胞，为许多患者带来了新的生机。今天，我们将深入探讨免疫治疗领域一个备受瞩目的“新星”——cGAS-STING通路。这个听起来有些复杂的生物学概念，实际上是我们身体内一套精密的“细胞警报系统”，它在抗击癌症中扮演着至关重要的角色。了解它，或许能帮助您更好地理解未来的治疗方向和选择。
最近，《Nature Reviews Cancer》期刊于2026年1月5日发表了一篇重磅综述文章，系统阐述了cGAS-STING通路在肿瘤进展中的“双面角色”：它既能启动免疫监视，促进抗肿瘤免疫，又可能在慢性激活下反而推动癌症进展和转移。文章还深入剖析了当前STING激动剂在临床转化中面临的困境，并展望了未来如何通过优化策略，提升癌症免疫治疗的应答率。MedFind致力于为您提供最前沿的抗癌资讯和药物信息，帮助您构建海外购药渠道，并提供AI辅助问诊服务，让您在抗癌路上不再孤单。
癌症免疫治疗的“新星”：cGAS-STING通路是什么？
要理解cGAS-STING通路，我们可以把它想象成我们细胞内部的一套“DNA警报系统”。我们都知道，细胞的DNA（基因组）通常被严密地保护在细胞核内，而线粒体也有自己的DNA。当这些DNA因为各种原因（比如细胞损伤、癌变、感染等）错误地出现在细胞质中，或者在细胞核内异常积累时，身体就会将其视为“危险信号”。
- cGAS：DNA的“侦察兵”：当细胞质中出现异常的双链DNA（dsDNA）时，一种名为cGAS的蛋白质会立刻“侦察”到它。cGAS就像一个高度敏感的传感器，一旦发现这些“不速之客”，就会被激活。
- STING：警报的“放大器”：被激活的cGAS会催化生成一种特殊的“信使分子”——环状二核苷酸2‘3’-cGAMP。这个信使分子会进一步激活内质网上的STING蛋白。STING就像一个警报的“放大器”和“中转站”，它被激活后会迅速移动到高尔基体，并招募其他关键蛋白，如TBK1和IRF3。
- I型干扰素与免疫反应：免疫大军的“集结号”：最终，这一系列激活反应会驱动身体产生大量的I型干扰素（IFN-I）以及其他促炎因子。I型干扰素就像是免疫大军的“集结号”，它能迅速调动各种免疫细胞（如T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等）前来识别并攻击癌细胞，从而启动强大的抗肿瘤免疫反应。
简而言之，cGAS-STING通路就是细胞通过感知异常DNA，发出警报，从而召集免疫系统来清除潜在威胁（包括癌细胞）的一条关键路径。这条通路广泛存在于我们身体的各种细胞中，参与调控着细胞衰老、固有免疫（身体的第一道防线）、细胞死亡等重要过程，深刻影响着肿瘤微环境（TME）的形成和发展。
cGAS-STING通路在癌症中的“双面人生”：抗癌与促癌
cGAS-STING通路在癌症中的作用并非一成不变，它像一把双刃剑，既能成为抗癌的利器，也可能在特定情况下“帮倒忙”，促进肿瘤的进展。理解它的“双面人生”，对于我们精准地利用它来治疗癌症至关重要。
抗癌的“光明面”：如何帮助身体对抗肿瘤？
在许多情况下，cGAS-STING通路是身体对抗癌症的重要防线。它的激活可以触发多种抑癌机制，包括细胞衰老、细胞死亡以及强大的免疫监视。
1. 肿瘤起始阶段的“守护者”
- 诱导细胞衰老与死亡：肿瘤的发生需要突破细胞衰老和复制危机这两大屏障。当DNA受损时，cGAS-STING通路会被激活，促使受损细胞进入衰老状态或直接死亡，从而阻止它们癌变。在一些肝癌和乳腺癌模型中，研究发现cGAS-STING通路就像一道“最后屏障”，通过触发细胞自噬或坏死性凋亡，阻止癌细胞的形成。
2. 招募免疫大军，精准打击癌细胞
- 激活T细胞免疫：当肿瘤形成后，宿主（特别是树突状细胞，DC）的STING信号对于启动抗肿瘤T细胞反应至关重要。树突状细胞能够捕获肿瘤细胞释放的DNA，激活自身的cGAS-STING通路，进而“教育”和激活T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞。
- 增强免疫检查点抑制剂（ICB）疗效：在一些DNA错配修复缺陷（MMR缺陷）的癌症中，癌细胞内异常DNA的积累会激活cGAS-STING通路，促进CD8+ T细胞（重要的“杀手”T细胞）浸润到肿瘤内部，从而显著增强免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的治疗效果。
3. 与现有疗法协同作战，放大抗癌效应
- 放疗和化疗的“免疫帮手”：传统的放疗和化疗通过损伤癌细胞DNA来杀死它们。这个过程会进一步增加胞质DNA的积累，从而激活cGAS-STING通路。研究表明，这种激活能够诱导I型干扰素的产生，进而增强免疫系统对肿瘤的识别和清除能力，使治疗效果更好。
- PARP抑制剂的“免疫加成”：PARP抑制剂是一类靶向DNA损伤修复的药物。它们在杀死癌细胞的同时，也会促进胞质DNA的积累，激活cGAS-STING通路，从而增强T细胞浸润，并与免疫检查点抑制剂产生协同作用，进一步提升疗效。
- 肿瘤治疗电场（TTFields）：这种新型疗法通过破坏癌细胞的有丝分裂纺锤体，诱导微核破裂和DNA释放，也能以cGAS-STING依赖的方式激活树突状细胞和T细胞，发挥抗肿瘤作用。
图2 cGAS-STING通路激活在肿瘤进展不同阶段的癌细胞中具有双重作用。
促癌的“阴暗面”：为何有时会“帮倒忙”？
然而，cGAS-STING通路并非总是扮演“好人”的角色。在某些情况下，特别是当它被慢性或异常激活时，反而可能促进肿瘤的进展，甚至导致治疗抵抗。
1. 慢性炎症的“推手”，助长肿瘤生长与转移
- 炎症与癌症的恶性循环：慢性炎症是公认的癌症驱动因素之一。当cGAS-STING通路长期处于低水平激活状态时，它可能不再主要产生抗癌的I型干扰素，而是转而产生大量促炎因子，从而在肿瘤微环境中形成一种有利于癌细胞生长、增殖和转移的炎症环境。
- 促进肿瘤转移：研究发现，染色体不稳定性（CIN）高的癌细胞转移能力更强，这往往依赖于cGAS-STING通路诱导的非经典NF-κB信号。这种信号与乳腺癌患者的较差预后相关。在胰腺癌中，慢性激活的cGAS-STING通路甚至可以通过激活NF-κB和STAT3信号来驱动肿瘤转移。
2. 肿瘤细胞内在的“帮凶”
- 核cGAS的非经典功能：除了在细胞质中感知DNA并激活免疫反应外，cGAS在细胞核内还有一些“非经典”的功能。例如，当DNA受损时，核cGAS可以参与DNA修复，甚至在某些情况下，它的存在反而会促进癌细胞的增殖，并可能影响癌细胞对放化疗的敏感性。这些作用大多不依赖STING，也与免疫反应无关。
STING激动剂：充满希望的抗癌新药，为何临床屡屡受挫？
鉴于cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中的关键作用，科学家们自然而然地想到开发能够“激活”STING的药物，即STING激动剂，以期唤醒患者自身的免疫系统来对抗癌症。在临床前研究中，STING激动剂展现出了令人鼓舞的抗肿瘤效果，例如在黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等多种小鼠肿瘤模型中，瘤内注射合成STING激动剂能够诱导肿瘤快速消退，并产生持久的全身性T细胞记忆，甚至与免疫检查点抑制剂联用还能增强疗效。这些积极的结果推动了多种STING激动剂进入临床试验。
临床试验的困境与挑战
然而，尽管临床前研究前景广阔，STING激动剂在临床试验中的表现却不尽如人意。目前，虽然有约15种STING激动剂进入临床试验，但大多数结果并不理想。
- 早期失败案例：例如，早期的激动剂DMXAA因为只能激活小鼠的STING而无法在人体中发挥作用，最终临床失败。
- 疗效有限与半衰期短：首个进入临床的人源环状二核苷酸激动剂ADU-S100，在I期试验中疗效有限，仅有一例患者获得部分缓解，且其在体内的半衰期非常短（约24分钟），导致药效难以持久。后续与抗PD1药物联合的试验也因活性不足而终止。另一个激动剂MK-1454作为单药治疗无效，联合治疗的反应也十分有限。
截至目前，尚未有STING激动剂展现出强效的临床活性，这让许多人对这一领域的未来产生了疑问。那么，究竟是什么原因导致了这些临床失败呢？
临床失败的可能原因深度解析
科学家们正在积极探索STING激动剂临床转化受挫的深层原因，主要包括以下几点：
- 局部给药的局限性：目前大多数STING激动剂采用瘤内注射的方式，可能只引起局部短暂的免疫激活，难以产生有效的全身性抗肿瘤反应。
- 剂量与毒性的平衡难题：过高的剂量可能导致T细胞和树突状细胞（DC）的死亡，反而损害持久的免疫功能，产生脱靶毒性。
- STING通路功能受损：许多人类肿瘤中，STING-TBK1-IRF3-IFN轴的功能本身就存在缺陷或被抑制，导致药物难以发挥作用。
- 促癌信号的干扰：在某些情况下，STING通路介导的促癌信号（如非经典NF-κB信号）可能压倒其抑癌功能，使得药物效果适得其反。
- 患者选择的精准性不足：并非所有肿瘤都适合STING激动剂治疗。患者的肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤抗原性等因素可能影响疗效，但目前的临床试验可能未能充分考虑这些个体差异。
- 临床前模型的局限性：小鼠皮下移植瘤模型无法完全模拟人类自发性、原位肿瘤的复杂性，导致在动物身上有效的药物在人体内表现不佳。
- 药物在肿瘤微环境中的稳定性与滞留：小分子药物在复杂的肿瘤微环境中可能难以持久滞留，影响其药效。
限制cGAS-STING通路激活的“幕后黑手”：为何它不总是有效？
cGAS-STING通路虽然强大，但它受到身体内多种精密机制的严格调控。这些“幕后黑手”的存在，部分解释了STING激动剂为何疗效不佳，也为我们未来的治疗策略提供了新的思路。
1. STING激活受损：警报系统“失灵”
- cGAS接触DNA受限：cGAS作为“侦察兵”，并非总能接触到异常DNA。它可能被核小体束缚，或被其他蛋白拮抗，甚至被降解，导致无法有效感知危险信号。
- 树突状细胞（DC）摄取DNA受损：树突状细胞是启动免疫反应的关键。然而，肿瘤细胞表面的某些分子（如CD47）可以与DC表面的受体结合，抑制DC摄取肿瘤DNA，并促进DNA降解，从而阻碍cGAS-STING通路的激活。
- 基因表达被“关闭”：在许多癌细胞中，cGAS和STING基因的表达可能因启动子甲基化等表观遗传学改变而被“关闭”，导致通路无法正常工作。
- 代谢环境的干扰：肿瘤微环境中的高胆固醇水平会抑制STING从内质网向高尔基体的转运，阻碍其激活。高乳酸水平也可能通过多种方式抑制cGAS的活性。
2. 负调控机制：身体的“刹车”系统
为了防止免疫反应过度，身体也存在一系列负反馈机制来“踩刹车”：
- 自噬与降解：激活的cGAS可以诱导自噬，清除胞质DNA并降解STING蛋白，从而限制信号的持续时间。
- 酶的降解作用：一些酶（如TREX1、ENPP1）能够降解胞质DNA或cGAMP信使分子，从而削弱cGAS-STING通路的信号。
3. 免疫细胞“疲劳”或“变节”：抗癌大军“叛变”
- 固有免疫细胞的耐受性：慢性激活的STING通路可能导致固有免疫细胞（如B细胞、髓源性抑制细胞，MDSCs）分泌抑制性因子（如IL-35），从而抑制NK细胞功能，甚至促进MDSCs的募集，导致放疗抵抗。
- T细胞的功能受损：在CD8+ T细胞中，适度的cGAS-STING信号有助于维持其干细胞样特性，但如果与TCR信号同时过度激活，反而会严重损害T细胞功能，导致其凋亡增加、增殖和代谢受损。
- 调节性T细胞的分化：STING激活还可能促进CD4+ T细胞分化为调节性T细胞（Treg），而Treg是免疫抑制细胞，会抑制抗肿瘤免疫反应。
4. STING的“额外功能”与免疫细胞死亡
研究发现，STING蛋白本身还具有质子通道功能。这种功能对于其激动剂诱导的非经典自噬、NLRP3炎性体激活以及某些免疫细胞的死亡至关重要。这意味着，STING激动剂在激活免疫反应的同时，也可能通过其质子通道功能导致有害的细胞死亡，从而削弱治疗效果。
5. 肿瘤背景与免疫原性：因“瘤”而异
STING激动剂的抗肿瘤机制和疗效可能因肿瘤类型、模型以及剂量而异。肿瘤的“个性”——即其抗原性（能否被免疫系统识别）——是决定cGAS-STING介导免疫监视效果的关键。在一些高突变负荷（TMB）的肿瘤中，cGAS高表达与较好预后相关，提示新抗原在优化该通路免疫中起核心作用。但在低抗原性肿瘤中，宿主STING激活反而可能抑制T细胞浸润并促进肿瘤生长。
展望未来：如何驾驭cGAS-STING，开启抗癌新篇章？
面对cGAS-STING通路复杂的双重作用和临床转化的挑战，科学家们并未放弃。未来的研究将更加注重精准的情境依赖性调控，力求“扬长避短”，将这一通路转化为有效的抗癌武器。
1. 改善激动策略：让“警报”更精准、更持久
- 选择性诱导DNA释放：研究人员正在探索如何选择性地诱导线粒体DNA（而非基因组DNA）释放到细胞质中，以更有效地激活cGAS-STING通路，同时减少潜在的副作用。
- 增强通路激活效率：利用锰离子（Mn2+）等物质增强cGAS对低浓度DNA的敏感性，或者优化治疗性cGAMP的递送方式（如工程化纳米颗粒），以提高通路激活的效率和持久性。
- 时空可控递送系统：开发智能化的药物递送系统，如光敏剂、超声触发纳米颗粒等，实现药物在肿瘤部位的局部、可控释放，从而减少全身毒性，提高治疗的精准性。
- 细胞类型特异性靶向：通过抗体偶联药物（ADC）等先进技术，将STING激动剂特异性地递送至树突状细胞（DC）或肿瘤相关巨噬细胞等关键免疫细胞，避免对T细胞、B细胞等其他细胞的脱靶损害，从而最大程度地发挥抗肿瘤效应。
2. 探索拮抗策略：有时“关闭”比“激活”更好
鉴于慢性cGAS-STING激活可能驱动炎症并导致T细胞耗竭，科学家们也在探索在特定情况下抑制慢性STING信号或相关促炎通路（如JAK-STAT通路）的策略。临床前研究和早期临床试验提示，JAK抑制剂可能有助于重塑肿瘤微环境，恢复T细胞功能，并与免疫检查点抑制剂产生协同作用。
3. 精准患者选择：找到最适合的患者
未来的治疗将更加注重患者的个体化特征。通过深入分析患者肿瘤的突变负荷（TMB）、抗原性以及cGAS-STING通路的状态，精准筛选出最有可能从STING激动剂或拮抗剂中获益的患者，从而提高治疗的成功率。
总结：cGAS-STING通路——癌症免疫治疗的未来之光
cGAS-STING通路在癌症中扮演着复杂而关键的角色，它既是身体抵御肿瘤的“固有免疫守护者”，也可能在某些情况下成为“慢性炎症的帮凶”。尽管STING激动剂在临床转化中面临诸多挑战，但其核心的抑癌与免疫激活功能使其仍然是重塑肿瘤微环境、增强免疫检查点抑制剂疗效的极具吸引力的靶点。
克服当前STING激动剂面临的递送难题、稳定性不足、脱靶毒性以及肿瘤异质性等挑战，是未来研究的主攻方向。通过开发新型递送系统、探索巧妙的联合治疗策略（如与表观遗传调节剂、代谢调节剂或免疫检查点抑制剂联用），并谨慎考量患者选择，我们有望将这一充满潜力的通路转化为真正有效的抗癌武器。最终的成功，有赖于我们对cGAS-STING通路生物学更深入的理解，以及对肿瘤免疫微环境更精细的操控。
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