肝细胞癌（HCC），俗称肝癌，是全球范围内发病率和死亡率都极高的恶性肿瘤之一。对于晚期肝癌患者来说，治疗选择有限，预后往往不佳。尽管近年来靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）取得了显著进展，但许多患者仍面临治疗抵抗、免疫抑制微环境复杂等挑战，导致疗效不尽如人意。面对这样的困境，医学界一直在不懈探索更有效、更精准的治疗方案。
近日，来自中山大学中山三院肝脏外科暨肝移植中心杨扬教授、叶林森教授、刘炜教授和生物材料与转化医学实验室许彦腾团队合作，在国际知名期刊《Biomaterials》上发表了一项重磅研究。这项研究创新性地提出了一种“免疫激活-血管调控”一体化的新型协同治疗方案，通过多功能负载仑伐替尼的蛋白基纳米药物，显著增强了金属免疫治疗对肝细胞癌的疗效。这无疑为广大肝癌患者带来了新的希望和治疗思路。
肝细胞癌：难以逾越的“高山”？
肝癌之所以被称为“高山”，不仅因为其高发病率和高死亡率，更在于其独特的生物学特性和复杂的肿瘤微环境。肝癌细胞往往具有高度的侵袭性和转移性，且对传统化疗药物不敏感。此外，肝癌的肿瘤微环境（TME）是一个高度免疫抑制的环境，其中充满了抑制免疫细胞活性的各种细胞和因子，如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及高表达的免疫检查点分子（如PD-L1）。这些因素共同构成了免疫治疗的巨大障碍，使得许多患者对免疫检查点抑制剂的反应率不高。
现有的治疗手段，如手术切除、肝移植、局部消融、介入治疗等，主要适用于早期或中期患者。对于晚期肝癌，系统性治疗是主要选择，包括靶向药物和免疫治疗。仑伐替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制肿瘤血管生成和细胞增殖，在晚期肝癌的一线治疗中占据重要地位。然而，即使是仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂的方案，也并非对所有患者都有效，仍有相当一部分患者无法从中获益。
因此，如何打破肝癌的免疫抑制微环境，提高免疫治疗的有效性，是当前肝癌研究领域亟待解决的关键问题。中山大学团队的这项研究，正是瞄准了这一核心痛点，试图通过多机制协同作用，为肝癌患者开辟新的治疗路径。
仑伐替尼：从“多靶点”到“免疫调控”的新发现
我们都知道，仑伐替尼是一种强大的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它通过抑制多种受体酪氨酸激酶（如VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET），从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。它的主要作用之一是“血管正常化”，简单来说，就是把肿瘤内部那些杂乱无章、功能异常的血管变得更规整、更通畅，这样不仅能减少肿瘤的供血，还能让后续的药物和免疫细胞更容易进入肿瘤内部，发挥作用。
然而，这项新研究揭示了仑伐替尼一个“隐藏”的、此前未被充分认识的“技能”：它还能靶向MNK1蛋白，从而抑制PD-L1的表达。PD-L1是肿瘤细胞用来“伪装”自己、逃避免疫系统攻击的“信号分子”，它与T细胞上的PD-1结合后，会给T细胞发出“停止攻击”的指令。如果能抑制PD-L1的表达，就相当于解除了肿瘤的“免疫刹车”，让免疫细胞能够重新识别并攻击肿瘤。
研究团队是如何发现这一点的呢？他们运用了先进的计算机辅助药物设计（CADD）技术，就像一个“药物侦探”，从FDA已批准的药物库中筛选，最终锁定了仑伐替尼。分子对接预测显示，仑伐替尼与MNK1蛋白的ATP口袋具有很强的结合能力。为了验证这一预测，研究人员通过等温滴定量热法（ITC）直接测定，证实了仑伐替尼与MNK1之间确实存在高亲和力结合，并形成稳定的1:1复合物。随后的激酶活性实验也进一步证明，仑伐替尼能有效抑制MNK1的激酶活性。
更重要的是，研究还利用荧光素酶报告基因系统，证实仑伐替尼通过调控PD-L1 mRNA 5’-UTR上游开放阅读框，抑制了PD-L1的翻译。在肝癌细胞中，仑伐替尼能够剂量依赖性地降低磷酸化eIF4E和PD-L1蛋白水平，从而明确了其通过MNK1通路调控PD-L1表达的分子机制。这一发现意义重大，它表明仑伐替尼不仅是一个抗血管生成的“多面手”，更是一个能够直接影响肿瘤免疫抑制的“免疫调控剂”，为其与免疫治疗的联合应用提供了更坚实的理论基础。
“金属免疫疗法”：钴离子（Co2+）的“秘密武器”
除了仑伐替尼的新机制，这项研究的另一个亮点是引入了“金属免疫疗法”的概念，并巧妙地利用了钴离子（Co2+）的独特作用。金属离子在肿瘤治疗中展现出越来越大的潜力，而钴离子在这里扮演了一个重要的“免疫激活剂”角色。
研究团队系统评估了钴离子（Co2+）的催化活性，证实其具有最强的Fenton反应驱动活性氧（ROS）产生能力。简单来说，钴离子就像在肿瘤内部制造“小炸弹”，通过Fenton反应产生大量的活性氧，这些活性氧会损伤肿瘤细胞的DNA。当肿瘤细胞的DNA受损并释放出来时，身体内部的“警报系统”——cGAS-STING通路就会被激活。
cGAS-STING通路是先天免疫系统中的一个重要组成部分。当细胞内的cGAS蛋白检测到异常的DNA（比如来自受损肿瘤细胞的DNA）时，它就会被激活，进而激活STING蛋白。STING蛋白的激活会引发一系列信号级联反应，最终导致I型干扰素（IFN-I）等细胞因子的产生。I型干扰素是一种强大的免疫信号，它会向免疫系统发出“求救信号”，召集更多的免疫细胞（如T细胞、NK细胞等）来到肿瘤部位，共同攻击肿瘤细胞。因此，钴离子通过诱导DNA损伤并激活cGAS-STING通路，能够有效地“唤醒”并增强机体的抗肿瘤免疫反应。
Co+Len@OVA纳米药物：精准打击的“智能导弹”
为了将仑伐替尼和钴离子这两种强大的抗癌武器更高效、更精准地递送到肿瘤部位，研究团队巧妙地设计并构建了一种名为Co+Len@OVA的纳米载药簇。纳米药物的优势在于其能够将药物“包裹”起来，形成微小的颗粒，从而实现以下几个目标：
- 靶向性增强： 纳米颗粒可以利用肿瘤部位特殊的微环境（如血管通透性高、淋巴引流差等），更有效地聚集在肿瘤内部，减少对正常组织的损伤。
- 减少副作用： 精准递送意味着药物在全身的分布减少，从而降低全身性副作用。
- 提高药物浓度： 在肿瘤局部达到更高的药物浓度，增强治疗效果。
Co+Len@OVA纳米簇的构建原理是将仑伐替尼与钴离子共同封装在卵清蛋白（OVA）纳米载体中。卵清蛋白是一种生物相容性良好的天然蛋白质，作为载体具有安全性高、易于修饰等优点。这种“智能包裹”在进入体内后，能够有效地靶向肝癌组织，并在肿瘤微环境中协同释放仑伐替尼和钴离子，从而实现两种药物的优势互补和协同作用。
临床前研究的“成绩单”：协同抗肿瘤的强大力量
在肝癌小鼠模型中，Co+Len@OVA纳米簇联合抗PD-1治疗展现出了令人振奋的卓越协同疗效。实验结果显示，这种联合治疗方案能够显著抑制肿瘤生长，甚至导致肿瘤完全消退，其效果明显优于传统的仑伐替尼+抗PD-1方案。这充分证明了“免疫激活-血管调控”一体化策略的强大潜力。
深入解析：为什么这种“组合拳”如此有效？
这项研究的成功并非偶然，其背后是多维度、深层次的机制协同作用：
- 1. 全面重塑免疫微环境：
– 促进树突状细胞成熟： 树突状细胞（DCs）是免疫系统的“指挥官”，负责捕捉并呈递肿瘤抗原，激活T细胞。Co+Len@OVA纳米簇能够显著促进DCs的成熟，增强其抗原交叉呈递能力，从而更有效地“召集”免疫大军。
– 大幅提升CD8+ T细胞杀伤力： CD8+ T细胞是免疫系统的“杀手”，直接攻击并清除肿瘤细胞。联合治疗显著提升了肿瘤浸润性CD8+ T细胞的比例及其杀伤功能。
– 有效耗竭免疫抑制性T细胞： 调节性T细胞（Tregs）是免疫系统的“刹车”，会抑制其他免疫细胞的活性。该策略能够有效减少Tregs的数量，解除免疫抑制。
– 激活NK细胞和M1型巨噬细胞： 自然杀伤（NK）细胞和M1型巨噬细胞也是重要的抗肿瘤免疫细胞。联合治疗能够激活NK细胞，并促进巨噬细胞向M1型极化，全面逆转肿瘤的免疫抑制状态。 - 2. 肿瘤血管正常化，改善药物渗透：
– 仑伐替尼的血管调控作用在此发挥关键作用。它能够诱导肿瘤血管正常化，降低血管密度，增加周细胞覆盖，减少肿瘤内部的缺氧区域。这就像修复了肿瘤内部“破烂不堪”的交通网络，使其变得更通畅、更有效率。
– 增强抗PD-1抗体递送： 血管正常化显著改善了抗PD-1抗体在肿瘤内部的渗透深度与滞留时间，使其在肿瘤实质内的分布提升了3倍以上，而非仅仅局限于血管周围。这意味着更多的抗PD-1抗体能够到达肿瘤细胞，发挥其解除免疫刹车的作用，从而大幅增强免疫治疗效果。 - 3. 分子层面的协同证据：
– 转录组学分析进一步证实，联合治疗显著激活了STING-IFNβ信号通路，上调了免疫招募相关基因的表达，同时抑制了促血管生成基因的表达。这从分子层面完美验证了多机制协同效应，为这种创新疗法提供了坚实的科学依据。
未来可期：肝癌治疗的新曙光
综上所述，中山大学团队的这项研究通过计算机辅助药物设计指导的药物重定位、严谨的分子机制验证、纳米技术实现的靶向递送，以及钴离子独特的金属免疫激活特性，成功开发了一种集“免疫激活”与“血管调控”于一体的新型纳米协同疗法。这项研究从根本上重塑了肝癌的免疫抑制微环境，为克服肝细胞癌免疫治疗抵抗提供了极具转化潜力的新途径。
目前，该基于卵清蛋白包载钴离子与仑伐替尼的Co+Len@OVA纳米簇递送系统已申请专利，并正积极为临床前研究做准备。虽然这仍处于临床前研究阶段，距离真正应用于临床还需要时间和更多的验证，但它无疑为晚期肝癌患者带来了新的希望。未来，这种创新的治疗策略有望改变肝癌的治疗格局，为患者提供更有效、更持久的抗癌武器。
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