引言：乳腺癌治疗的希望与挑战
乳腺癌，作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，每年都让无数家庭承受巨大的痛苦。尽管医学科技飞速发展，手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等手段不断进步，但“治疗耐药”这道难题，始终像一道难以逾越的鸿沟，横亘在患者和医生面前。许多患者在初期治疗效果显著后，癌细胞却变得“聪明”起来，对药物不再敏感，导致疾病复发或进展，严重影响生存质量和预后。
面对这样的困境，科学家们从未停止探索。近日，由中山大学杨林槟、聂蔓及宋尔卫教授团队共同通讯发表在国际顶级期刊《Journal of Clinical Investigation》上的一项重磅研究，为我们揭示了乳腺癌化疗和放疗耐药背后的一个关键机制——中性粒细胞胞外陷阱（NETs）及其DNA传感器CCDC25的作用。这项突破性发现，不仅深入阐明了耐药的“幕后黑手”，更重要的是，它为未来开发新的抗癌药物和治疗策略指明了方向，为广大乳腺癌患者带来了新的希望。
本文将带您深入浅出地了解这项前沿研究，解读NETs和CCDC25如何在乳腺癌治疗中扮演关键角色，以及这项发现对您和您的家人意味着什么。MedFind作为您抗癌路上的专业伙伴，将持续关注这类前沿资讯，为您提供最及时、最权威的医学解读。
深入了解乳腺癌：为何治疗会失效？
乳腺癌的普遍性与现有治疗手段
乳腺癌是一种起源于乳腺上皮组织的恶性肿瘤。它的发病率高，但随着早期筛查的普及和治疗手段的进步，早期乳腺癌的治愈率已大幅提高。目前，乳腺癌的治疗是一个多学科综合治疗的过程，主要包括：
- 手术治疗： 针对早期病灶，切除肿瘤是主要的治疗方式。
- 化疗： 通过使用细胞毒性药物杀死快速分裂的癌细胞，常用于术前新辅助治疗、术后辅助治疗以及晚期转移性乳腺癌。
- 放疗： 利用高能量射线杀死癌细胞，常用于术后局部控制，减少复发风险。
- 靶向治疗： 针对癌细胞特有的分子靶点进行精准打击，如HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗。
- 内分泌治疗： 针对激素受体阳性乳腺癌，通过阻断激素作用来抑制癌细胞生长。
- 免疫治疗： 通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。
癌细胞的“狡猾”：治疗耐药的根源
尽管有这些先进的治疗手段，但乳腺癌细胞的“狡猾”之处在于它们会发展出对治疗的抵抗力，即“耐药性”。耐药性的产生是一个复杂的过程，可能涉及多种机制：
- 基因突变： 癌细胞在治疗过程中发生新的基因突变，使其不再受药物影响。
- 信号通路改变： 癌细胞激活或关闭某些信号通路，绕过药物的作用。
- 肿瘤微环境： 肿瘤周围的细胞、血管、免疫细胞等形成的微环境，会为癌细胞提供保护，帮助其抵抗治疗。
- 上皮-间质转化（EMT）： 癌细胞获得更强的侵袭和转移能力，同时对治疗产生抵抗。
理解这些耐药机制，是开发更有效治疗策略的关键。
揭秘“中性粒细胞胞外陷阱（NETs）”：身体的“防御网”如何被癌细胞利用？
什么是中性粒细胞？
中性粒细胞是我们血液中数量最多的一种白细胞，是身体抵御细菌、真菌等病原体入侵的第一道防线。它们就像身体里的“巡逻兵”，一旦发现感染，就会迅速赶到现场，吞噬病原体，并释放各种杀菌物质。
NETs的形成：免疫细胞的“撒网”绝技
除了吞噬病原体，中性粒细胞还有一种独特的防御机制，叫做“中性粒细胞胞外陷阱（NETs）”。简单来说，当受到强烈刺激时，中性粒细胞会“牺牲自己”，将细胞核内的DNA和一些具有杀菌作用的蛋白质释放到细胞外，形成一张网状结构，就像一张“渔网”一样，能够捕获并杀死病原体。这些网状结构主要由DNA构成，因此被称为NET-DNA。
NETs与癌症进展的复杂关系
最初，科学家认为NETs只与感染和自身免疫疾病有关。然而，近年来研究发现，NETs在癌症的发生发展中也扮演着重要的角色。它们不仅能促进肿瘤的生长和转移，还可能影响肿瘤对治疗的反应。但具体在化疗和放疗耐药中，NETs究竟是如何发挥作用的，一直是个未解之谜。
中山大学团队的里程碑式发现：NET-DNA与CCDC25如何“助纣为虐”？
中山大学团队的这项研究，正是为了揭开NETs在乳腺癌化放疗耐药中的神秘面纱。他们通过对乳腺癌患者和小鼠模型的深入研究，发现了一个令人震惊的真相：
化放疗诱导NET-DNA形成，并与治疗耐药性相关
研究团队首先发现，无论是化疗还是放疗，都会在乳腺癌患者的原发肿瘤和转移器官中诱导NET-DNA的形成。更重要的是，NET-DNA的水平越高，患者对治疗的耐药性就越强，治疗效果也越差。这表明NET-DNA的出现，可能正是导致治疗失败的关键因素之一。
核心机制解析：一场复杂的“细胞对话”
那么，NET-DNA是如何产生的，又是如何导致耐药的呢？研究团队深入探索了其背后的分子机制：
- 肿瘤碎片释放信号： 抗癌治疗（化疗和放疗）在杀死癌细胞的同时，也会产生大量的肿瘤碎片。这些碎片中含有一种叫做“组织蛋白酶C（CTSC）”的物质。
- 巨噬细胞的“吞噬”与“报警”： 肿瘤微环境中的巨噬细胞会吞噬这些含有CTSC的肿瘤碎片。吞噬后，CTSC会在巨噬细胞内部激活一个重要的信号通路——TLR4/NF-κB信号通路。您可以把这个信号通路想象成一个“报警系统”。
- “报警系统”发出求援信号： TLR4/NF-κB信号通路被激活后，巨噬细胞就会产生大量的“求援信号”，包括CXCL1/2和补体因子B。这些信号会吸引更多的中性粒细胞聚集到肿瘤区域。
- 中性粒细胞“撒网”： 被吸引来的中性粒细胞在这些信号的刺激下，会发生“NETosis”（NETs形成的过程），释放出大量的NET-DNA，形成一张张“陷阱网”。
- NET-DNA与CCDC25的“合谋”： 关键之处在于，癌细胞表面有一种特殊的“传感器”，叫做CCDC25。NET-DNA就像一个“钥匙”，而CCDC25就是癌细胞上的“锁”。当NET-DNA与CCDC25结合后，就会激活癌细胞内部的另一个信号通路——丙酮酸激酶亚型M2（PKM2）介导的STAT3磷酸化。
- 癌细胞“变身”：上皮-间质转化（EMT）与耐药： PKM2/STAT3信号通路的激活，会进一步诱导癌细胞发生“上皮-间质转化（EMT）”。EMT是一个让癌细胞变得更具侵袭性、更容易转移，并且对化疗和放疗产生抵抗力的过程。您可以理解为癌细胞“脱胎换骨”，变得更加难以对付。
总而言之，这项研究揭示了一个恶性循环：化放疗杀死癌细胞 -> 产生肿瘤碎片 -> 巨噬细胞吞噬碎片并激活NETs形成 -> NETs反过来通过CCDC25诱导癌细胞EMT -> 癌细胞对化放疗产生耐药。
中性粒细胞胞外陷阱（NETs）与癌症进展有关；然而，NET-DNA在治疗耐药中的功能作用和临床重要性尚不清楚。
2026年1月2日，中山大学杨林槟、聂蔓及宋尔卫共同通讯Journal of Clinical Investigation 在线发表题为Tumor-derived neutrophil extracellular trap–associated DNA impairs treatment efficacy in breast cancer via CCDC25-dependent epithelial-mesenchymal transition的研究论文，该研究发现化疗和放疗在乳腺癌患者和小鼠模型的原发肿瘤和转移器官中引起NET-DNA的形成，并且NET-DNA的水平与治疗耐药性相关。
机制上，抗癌治疗产生的肿瘤碎片中的组织蛋白酶C被巨噬细胞吞噬，通过激活TLR4/NF-κB信号通路，驱动CXCL1/2和补体因子B的产生，从而促进NETosis，损害治疗效果。重要的是，该研究通过丙酮酸激酶亚型M2介导的STAT3磷酸化诱导癌细胞上皮-间质转化，证明了NET-DNA传感器CCDC25在NET介导的治疗耐药中不可或缺。临床上，肿瘤CCDC25丰度与化疗患者预后不良密切相关。
总的来说，该研究揭示了NET的形成机制，并阐明了NET-CCDC25在治疗耐药中的相互作用，强调了CCDC25是抗癌干预的一个有吸引力的靶点。
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因。虽然手术是早期疾病的主要治疗方法，但化疗和放疗对于减少复发是必不可少的。在转移性疾病中，全身化疗是主要的治疗方法。然而，化疗/放疗耐药的出现仍然是一个主要的临床障碍，严重影响患者的生存结果。这些细胞毒性疗法不仅直接杀死肿瘤细胞，而且还触发损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，包括核蛋白、核酸和细胞因子。
虽然这些危险信号可以刺激保护性抗肿瘤免疫，从而提高治疗效果，但它们同时有助于形成免疫抑制微环境，从而驱动免疫功能障碍。然而，DAMPs调节肿瘤免疫和影响治疗结果的确切机制尚未完全阐明。
细胞外NET-DNA是中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的DNA成分，是危险信号的重要组成部分。它形成一个网状结构，由装饰有颗粒蛋白的去致密DNA组成，并由中性粒细胞释放。NET-DNA最初被认为是一种抗微生物防御者，与感染性疾病和各种系统性自身免疫性疾病的病理生理有关。最近，越来越多的研究将NET-DNA与肿瘤进展联系起来，表明靶向NET-DNA可显著抑制肿瘤转移。
然而，其在化疗和放疗耐药中的作用仍不清楚。此外，一些研究表明，NET-DNA还有助于树突状细胞的成熟和T细胞介导的免疫应答的激活。通过DNase I靶向NET-DNA可以避免组织损伤蛋白，如组蛋白和蛋白酶，这些已知会导致严重的组织或器官损伤。因此，有必要探索一种更有效的NET-DNA阻断方法，以最大限度地减少组织损伤，同时保持免疫反应。
文章模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）
该研究旨在探讨NET-DNA在乳腺癌化疗和放疗耐药中的作用。小鼠肿瘤的单细胞RNA测序（scRNA-Seq）揭示了治疗诱导的中性粒细胞浸润和NET释放（NETosis），这在接受新辅助化疗的乳腺癌患者中得到证实。机制上，来自肿瘤碎片的巨噬细胞吞噬的组织蛋白酶C （CTSC）激活TLR4/NF-κB信号，上调CXCL1/2和补体因子B (CFB)，以驱动中性粒细胞募集和NET形成。
此外，特异性跨膜NET-DNA受体CCDC25与临床治疗反应差有关，其阻断可克服体内外NET依赖性化疗和放疗耐药。此外，NET-CCDC25相互作用导致癌细胞中丙酮酸激酶异构体M2 (PKM2)/STAT3介导的上皮-间质转化（EMT），并最终导致治疗耐药。
参考消息：
https://www.jci.org/articles/view/190557
临床证据：CCDC25丰度与患者预后不良密切相关
这项研究不仅在细胞和动物模型中验证了上述机制，更重要的是，它在临床上也找到了证据。研究团队发现，在乳腺癌患者中，肿瘤组织中CCDC25的丰度（含量）与化疗患者的预后不良密切相关。这意味着，CCDC25水平高的患者，往往对化疗的反应更差，生存期也可能更短。这一发现直接将实验室研究与临床实践联系起来，极大地增强了研究结果的临床转化价值。
这项研究对乳腺癌患者意味着什么？——未来的治疗新方向
这项由中山大学团队完成的重磅研究，无疑为乳腺癌的治疗耐药问题打开了一扇新的窗户。它最重要的意义在于：
CCDC25成为抗癌干预的“有吸引力的靶点”
既然CCDC25在NET介导的治疗耐药中扮演着不可或缺的角色，那么它就成为了一个极具潜力的“抗癌靶点”。这意味着，未来科学家们可以针对CCDC25开发新的药物，通过阻断NET-DNA与CCDC25的结合，或者抑制CCDC25下游的信号通路，来逆转或预防乳腺癌的治疗耐药。
想象一下，如果能有一种药物，能够精准地“关闭”CCDC25这个“锁”，那么即使化疗和放疗产生了NET-DNA，癌细胞也无法利用它来“变身”耐药，从而大大提高现有治疗的疗效，延长患者的生存期。
结合现有治疗，提高疗效，改善预后
未来，靶向CCDC25的药物可能不会单独使用，而是与现有的化疗、放疗等治疗手段联合使用。这种联合治疗有望产生“1+1>2”的效果，既能直接杀伤癌细胞，又能解除癌细胞的耐药机制，从而更全面、更有效地控制疾病。
对于那些已经出现耐药的患者，这类新药也可能提供新的治疗选择，帮助他们重新获得对治疗的敏感性。对于尚未出现耐药的患者，靶向CCDC25的策略甚至可能作为预防耐药的手段，从源头上减少耐药的发生。
MedFind将持续关注前沿研究，为患者提供最新治疗资讯
这项研究还处于基础研究阶段，距离新药上市并应用于临床还有一段路要走。但它无疑为乳腺癌的治疗带来了新的希望。MedFind平台将持续关注这类全球前沿的医学研究进展，及时为您解读最新的治疗理念和潜在的治疗方案。我们深知患者和家属对新希望的渴望，并将努力为您提供最权威、最易懂的医学资讯。
面对化放疗副作用：我们能做什么？
在等待新疗法问世的同时，目前正在接受化疗和放疗的患者，仍然需要积极面对治疗过程中可能出现的副作用。了解并妥善管理这些副作用，对于保证治疗顺利进行和提高生活质量至关重要。
常见副作用及居家护理建议：
- 恶心、呕吐： 少量多餐，避免油腻辛辣食物。遵医嘱使用止吐药物。
- 疲劳： 保证充足休息，进行适度轻量活动，如散步。
- 骨髓抑制（白细胞、血小板下降）： 注意个人卫生，避免感染。避免碰撞，防止出血。定期复查血常规。
- 脱发： 可选择佩戴假发、帽子或头巾。
- 口腔溃疡： 保持口腔清洁，使用软毛牙刷，避免刺激性食物。
- 皮肤反应（放疗）： 保持照射区域皮肤清洁干燥，避免摩擦和阳光暴晒。
请记住，每个人的反应不同，务必与您的主治医生或护士团队保持密切沟通，及时报告任何不适，并在专业指导下进行管理。MedFind的AI辅助问诊功能，也能在您需要时提供初步的健康咨询和建议。
MedFind：您抗癌路上的可靠伙伴
乳腺癌的治疗之路漫长而充满挑战，但科学的进步从未停歇，新的希望总在前方。中山大学团队的这项研究，再次证明了人类在攻克癌症道路上的不懈努力和巨大潜力。CCDC25作为新的靶点，为我们描绘了未来乳腺癌治疗的新蓝图。
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