骨肉瘤（Osteosarcoma）是一种原发性恶性骨肿瘤，主要影响儿童、青少年及年轻成人（AYA）群体。对于复发或难治性骨肉瘤患者而言，标准的治疗手段往往效果有限，亟需新的治疗突破。地舒单抗（Denosumab）作为一种靶向 RANKL 的单克隆抗体，此前在骨巨细胞瘤和实体瘤骨转移治疗中展现出显著效果，因此被寄予厚望用于骨肉瘤治疗。然而，一项针对青少年/年轻成人复发/难治性骨肉瘤患者的 II 期临床研究（NCT02470091）结果显示，地舒单抗单药治疗并未能带来预期的临床疗效。尽管如此，研究人员强调，该药物良好的安全性与耐受性，为其未来作为联合治疗方案的一部分提供了重要基础。本文将深入解读这项关键研究的数据，探讨地舒单抗在骨肉瘤治疗中的机制、挑战，以及患者如何获取最新的治疗选择和AI 辅助问诊服务。
骨肉瘤的挑战：青少年/年轻成人（AYA）群体的困境与治疗现状
骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤之一，其发病高峰期通常在 10 岁至 25 岁之间。尽管医学界在过去的几十年中取得了显著进步，通过新辅助化疗、保肢手术和术后辅助化疗的标准三联疗法，早期局限性骨肉瘤患者的五年生存率已提高至 60% 至 70%。然而，对于那些在初次治疗后疾病复发或出现远处转移的患者，预后仍然极其严峻，五年生存率通常会降至 30% 以下，甚至更低。
AYA 群体的特殊性与治疗难点
青少年和年轻成人（Adolescent and Young Adult, AYA，通常指 15-39 岁）患者在骨肉瘤中占有重要比例。这个群体不仅面临着肿瘤本身的挑战，还面临着生理、心理和社会层面的特殊需求。他们的肿瘤生物学特性可能与纯粹的儿童或老年患者有所不同，例如，AYA 患者的肿瘤细胞可能表现出更高的遗传不稳定性，更容易对传统化疗产生耐药性。此外，AYA 患者在接受高强度化疗后，生活质量、生育能力和长期健康问题也需要特别关注。
对于复发/难治性骨肉瘤，目前尚无公认的标准二线或三线治疗方案。临床上通常采用挽救性化疗（如大剂量异环磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等）或尝试新的靶向药物和免疫疗法，但整体疗效仍不理想。因此，开发针对复发/难治性骨肉瘤的创新疗法是临床研究的重中之重。
地舒单抗（Denosumab）的作用机制：靶向 RANKL 通路
要理解地舒单抗在骨肉瘤中的应用潜力，必须先了解其作用的靶点——RANKL 信号通路。
骨肉瘤的病理基础与骨微环境
骨肉瘤的特点是肿瘤细胞直接产生骨样组织。肿瘤的生长和转移与骨微环境的相互作用密切相关。骨骼是一个动态平衡的器官，持续进行着骨吸收（由破骨细胞完成）和骨形成（由成骨细胞完成）。在恶性肿瘤，特别是骨肉瘤中，这种平衡被打破。
破骨细胞（Osteoclast）在骨骼重塑中起关键作用，它们通过骨吸收为肿瘤细胞提供生长所需的营养、生长因子和空间。许多研究表明，骨肉瘤细胞本身可以分泌 RANKL，从而过度激活破骨细胞，导致骨质溶解加剧，为肿瘤的侵袭和转移创造有利条件。
RANKL/RANK 机制详解
地舒单抗靶向的 RANKL（受体激活核因子 κB 配体）是调控破骨细胞生成、功能和存活的关键因子。它属于肿瘤坏死因子（TNF）家族成员。
- RANKL：主要由成骨细胞、骨髓基质细胞以及某些肿瘤细胞（包括骨肉瘤细胞）表达。
- RANK：是 RANKL 的受体，表达于破骨细胞前体和成熟破骨细胞的表面。
当 RANKL 与 RANK 结合时，会激活破骨细胞，导致骨质溶解。这种通路在许多骨转移性疾病（如乳腺癌、前列腺癌）和骨巨细胞瘤中被过度激活，地舒单抗在这些适应症中已证明具有显著的临床疗效。
地舒单抗的作用方式
地舒单抗（Denosumab）是一种全人源 IgG2 单克隆抗体，其设计目的是通过高亲和力结合可溶性和膜结合的 RANKL。这种“阻断”作用能有效阻止 RANKL 与破骨细胞表面的 RANK 结合，从而抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收。在骨肉瘤的临床前模型中，这种抑制作用被认为可以减少肿瘤对骨骼的破坏，并可能直接抑制肿瘤细胞的生长和转移。正是基于这些令人鼓舞的临床前证据，研究人员启动了本次 II 期临床试验。
II 期临床研究（NCT02470091）的设计、结果与临床意义
这项由儿童肿瘤协作组（COG）主导的 II 期研究，旨在评估地舒单抗单药治疗在 AYA 复发/难治性骨肉瘤患者中的疗效和安全性，为该药物在骨肉瘤治疗中的定位提供了关键数据。
H3: 试验设计与患者入组
该研究纳入了年龄在 11 岁至 49 岁的患者，他们均患有复发或难治性骨肉瘤。研究设计分为两个队列，以评估药物在不同疾病状态下的作用：
- 队列 1： 患有可测量、不可切除疾病的患者（n = 38）。
- 队列 2： 接受了复发疾病完全切除术的患者（n = 15）。
治疗方案： 患者接受皮下注射 120 mg 地舒单抗（与用于骨转移的剂量相似），每 4 周一次，并在第一个周期内额外给予负荷剂量。为了管理药物的已知风险，所有参与者均接受了钙和维生素 D 补充剂。治疗持续时间最长可达 24 个月或 26 个周期。
主要研究终点：
- 队列 1 的主要终点是 4 个月时的无事件生存率（Event-Free Survival, EFS）。EFS 是肿瘤学研究中常用的指标，指从治疗开始到发生疾病进展、复发或因任何原因死亡的时间。
- 队列 2 的主要终点是 12 个月时的无事件生存率，旨在评估药物作为辅助治疗在已切除患者中的作用。
H3: 药效学活性与临床疗效的“脱节”
研究首先通过药效学指标确认了地舒单抗的靶点抑制效果。通过测量血清 C-端肽（CTX）和尿液 N-端肽（NTX）等骨转换生化标志物，研究人员证实，在接受地舒单抗治疗后，这些标志物水平显著下降，表明药物成功地抑制了破骨细胞介导的骨吸收，实现了对 RANKL 靶点的有效抑制。这一发现与地舒单抗在其他适应症中的表现一致。
然而，尽管靶点抑制明确，临床疗效却未能跟进，结果令人失望：
- 客观缓解率（ORR）： 在可测量疾病的队列 1 中，未观察到任何客观缓解（Objective Response），即客观缓解率为 0。
- 无事件生存率（EFS）数据： 队列 1（可测量疾病）的 4 个月 EFS 率仅为 7%（95% CI, 0.4%-26%）。队列 2（已切除疾病）的 12 个月 EFS 率为 26%（95% CI, 14%-41%）。
这些数据均未达到预设的疗效终点，研究结论是地舒单抗单药治疗在复发/难治性骨肉瘤中缺乏临床疗效。这有力地证明了，尽管 RANKL 信号通路在骨肉瘤的病理生理学中发挥作用，但单独阻断这一通路不足以控制肿瘤的进展。
H3: 生物标志物分析的复杂性
为了探究药物无效的原因，研究人员对 30 例患者的肿瘤样本进行了免疫组织化学分析。他们发现约 40% 的肿瘤表达 RANK 或 RANKL。然而，令人费解的是，这种表达水平与患者的治疗反应之间没有相关性。这一发现强调了骨肉瘤生物学环境的高度复杂性和异质性，提示 RANKL 信号通路可能并非驱动所有骨肉瘤进展的关键因素，或者其作用需要与其他信号通路协同。
安全性分析：地舒单抗的耐受性与副作用管理
尽管疗效结果不尽如人意，但该研究最积极的发现是地舒单抗的安全性表现。总体而言，治疗耐受性良好，这为未来的联合治疗奠定了基础。研究人员 R. Lor Randall 博士指出，正是这种可接受的安全性，使得地舒单抗不应该被完全排除在骨肉瘤的治疗方案之外。
H3: 常见的高级别不良反应（AEs）及其管理
研究中最常见的 3 级或更高级别不良反应是：
- 低钙血症（Hypocalcemia）： 血钙水平降低。
- 低磷血症（Hypophosphatemia）： 血磷水平降低。
地舒单抗通过抑制破骨细胞活性，减少骨骼中的钙释放到血液中，因此低钙血症是其已知的、可预测的副作用。在骨转移患者中，低钙血症的发生率较高。在本次研究中，所有患者都接受了钙和维生素 D 补充，这是管理和预防低钙血症的核心措施。对于接受地舒单抗治疗的患者，定期监测血清电解质水平（尤其是钙和磷）至关重要，以便及时调整补充剂量，避免出现严重的心律失常或神经肌肉症状。
H3: 颌骨坏死（ONJ）的风险
颌骨坏死（Osteonecrosis of the Jaw, ONJ）是地舒单抗（尤其是在高剂量用于骨转移治疗时，商品名 Xgeva）的严重但罕见的副作用。ONJ 表现为颌骨的持续性暴露和坏死，通常与侵入性牙科手术或口腔卫生不良有关。
值得庆幸的是，在本次 COG 的 II 期研究中，未报告任何颌骨坏死病例。这可能归功于研究中严格的患者筛选、对口腔健康的密切监测以及患者群体相对年轻。然而，对于任何接受地舒单抗治疗的患者，特别是长期使用者，都应在开始治疗前进行全面的牙科检查，并避免在治疗期间进行侵入性牙科手术。患者应与医生和牙医密切合作，制定完善的口腔护理计划。
从单药失败到联合治疗：地舒单抗在骨肉瘤中的未来定位
这项研究的结果虽然令人失望，但为骨肉瘤的后续研究提供了宝贵的经验教训。研究人员强调，地舒单抗的良好耐受性和明确的生物学活性，使其仍是未来联合治疗方案中的一个重要候选药物。
H3: 联合治疗策略的理论基础与必要性
地舒单抗单药的失败表明，骨肉瘤的进展并非单一由 RANKL 通路驱动。肿瘤细胞可能存在多种代偿机制，或者需要通过细胞毒性药物的联合作用才能克服耐药性。因此，未来的研究方向必须转向联合治疗。
潜在的联合方案探索：
- 与传统化疗联用（Backbone Chemotherapy）： 这是最直接的联合策略。将地舒单抗与骨肉瘤的标准治疗骨架（如大剂量甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂、异环磷酰胺等）结合。理论上，地舒单抗可以改善骨微环境，减少破骨细胞对肿瘤的保护作用，从而使化疗药物更容易到达肿瘤部位，或通过其他机制增强化疗的敏感性。临床前数据支持这种协同效应的可能性。
- 与其他靶向药联用： 骨肉瘤中还存在其他潜在的靶点，如 mTOR、IGF-1R 或血管生成因子（VEGF）。探索地舒单抗与这些靶点抑制剂的联合使用，可能实现多通路阻断，提高疗效。
- 与免疫疗法联用： 骨肉瘤通常被认为是“冷肿瘤”，对免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）的单药反应率较低。然而，RANKL 信号通路与免疫调节也有关联。地舒单抗可能通过影响骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）或调节 T 细胞功能，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强免疫疗法的疗效。
H3: 克服临床前与临床研究的“脱节”
地舒单抗在临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性，但在临床试验中却失败了，这种“脱节”是骨肉瘤研究中的常见挑战。为了克服这一挑战，研究需要更复杂的、更具临床相关性的模型，例如患者来源的异种移植模型（PDX）或类器官模型，以更准确地预测药物在人体内的表现。
此外，研究人员强调了对预测性生物标志物的迫切需求。如果能更好地筛选出可能从 RANKL 抑制中获益的患者亚群（例如，特定基因突变或高 RANKL 表达的患者），就能避免无效治疗，提高临床试验的成功率。
H3: 人工智能（AI）在药物组合中的潜力
面对海量的临床前数据和生物学通路信息，研究人员提出利用人工智能（AI）和大型语言模型（LLMs）来筛选和预测最有前景的药物组合。AI 可以分析复杂的基因表达数据、通路互作网络以及临床试验结果，帮助科学家识别出那些单独使用无效、但联合使用可能产生协同效应的药物。这种计算驱动的药物发现方法，有望加速骨肉瘤新治疗方案的开发。
骨肉瘤患者的治疗选择与药物获取指导
对于复发/难治性骨肉瘤患者及其家属而言，了解最新的临床试验进展和药物获取渠道至关重要。虽然地舒单抗单药治疗未能成功，但患者应持续关注其联合治疗的最新进展。
H3: 现有标准与创新疗法的平衡
目前，复发性骨肉瘤的治疗仍以挽救性化疗为主，并结合手术切除复发病灶。在考虑地舒单抗这类靶向药物时，患者必须与专业肿瘤科医生进行深入沟通，评估其作为联合方案的潜在益处和风险。患者可以主动询问医生是否有正在招募的、涉及地舒单抗联合治疗的临床试验。
H3: 海外用药选择与获取渠道解析
由于骨肉瘤是一种罕见病，许多创新药物或联合治疗方案可能尚未在中国大陆获批上市，或者患者希望了解海外的最新治疗标准和药物价格。在这种情况下，患者和家属通常会寻求海外医疗资源或药物代购服务。
MedFind 平台致力于为癌症患者提供全球范围内的抗癌药物信息和国际直邮代购服务。对于地舒单抗这类已在全球广泛使用的药物，患者可以通过正规渠道了解其在不同国家和地区的审批状态、价格差异以及获取方式。地舒单抗在中国已获批用于骨巨细胞瘤和骨转移，但在骨肉瘤中的使用仍需遵循医生的专业判断和最新的临床指南。了解海外用药选择，可以帮助患者做出更全面的治疗决策。
H3: 地舒单抗用药指导与长期注意事项
如果医生决定将地舒单抗作为联合治疗方案的一部分，患者必须严格遵守以下用药指导，以最大限度地提高安全性和疗效：
- 钙和维生素 D 补充： 这是预防低钙血症的核心措施。患者应定期检查血钙水平，并根据医嘱调整补充剂量。如果出现手脚麻木、肌肉痉挛等低钙症状，应立即告知医生。
- 口腔卫生与牙科预防： 保持良好的口腔卫生至关重要。在治疗前进行全面的牙科检查，并修复所有口腔问题。治疗期间应避免进行侵入性的牙科治疗（如拔牙、种植牙）。
- 肾功能监测： 尽管地舒单抗主要通过非肾脏途径清除，但仍需监测肾功能，特别是对于合并肾功能不全的患者。
- 副作用警惕： 除了低钙血症，还应警惕皮肤感染（如蜂窝组织炎）、肌肉骨骼疼痛等其他罕见但严重的副作用。
H3: 心理支持与多学科协作
骨肉瘤的治疗过程漫长且充满挑战，特别是对于 AYA 患者。心理支持和多学科协作（MDT）至关重要。MDT 团队应包括骨肿瘤外科医生、肿瘤内科医生、放射科医生、病理科医生以及心理医生，共同为患者制定最优化、最全面的治疗方案。患者和家属可以通过 MedFind 平台获取药物信息、治疗方案解读、临床研究与指南资讯，为与医生的沟通做好充分准备。
总结与展望
地舒单抗在复发/难治性 AYA 骨肉瘤中的 II 期单药研究结果，再次证明了将实验室的成功转化为临床疗效的难度。尽管单药治疗失败，但地舒单抗良好的耐受性和明确的生物学活性，使其仍是未来联合治疗方案中的一个重要候选药物。未来的研究方向将集中于寻找预测性生物标志物、设计创新的联合试验，并借助 AI 等先进技术优化药物组合。对于骨肉瘤患者而言，持续关注国际临床研究进展，并与专业肿瘤科医生保持密切沟通，是获取最佳治疗方案的关键。
