引言：mCRPC 治疗的挑战与联合疗法的新探索
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌治疗过程中最具挑战性的阶段。当患者的癌症在雄激素剥夺治疗（ADT）后继续进展，并且血清睾酮水平处于去势水平时，即被诊断为 mCRPC。对于这部分患者而言，标准的治疗方案通常包括新型雄激素受体（AR）通路抑制剂（如**Enzalutamide**，商品名：Xtandi）或化疗。
然而，随着治疗时间的延长，耐药性几乎是不可避免的。因此，医学界一直在积极探索新的联合治疗策略，以克服耐药机制并提高患者的生存率。近期，一项 Ib 期临床研究（NCT03751436）公布了 BCL2 抑制剂**Venetoclax**（商品名：Venclexta）联合 Enzalutamide 治疗 mCRPC 患者的初步结果。这项研究的核心目标是评估该联合方案的安全性、耐受性以及初步疗效信号。
研究结果令人鼓舞：该联合方案展现出可接受的安全性，耐受性良好，并且未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。这一发现为 mCRPC 患者带来了新的希望，暗示了将 AR 抑制剂与 BCL2 抑制剂结合使用的潜在可行性，且不会带来过度的毒性负担。对于正在寻求更优治疗方案的 mCRPC 患者及其家属，了解这些最新的临床研究数据，对于制定个性化的治疗方案解读至关重要。
关键药物解析：Venetoclax 与 Enzalutamide 的作用机制
要理解这种联合疗法为何具有潜力，首先需要了解两种药物各自的作用机制。
Enzalutamide（恩扎卢胺）：新型雄激素受体抑制剂
Enzalutamide 是一种口服的雄激素受体（AR）信号通路抑制剂。它的作用机制复杂且多重，主要包括：
- 阻断雄激素与 AR 结合： 阻止雄激素激活 AR。
- 抑制 AR 核转位： 阻止 AR 从细胞质转移到细胞核，而 AR 必须进入细胞核才能发挥作用。
- 抑制 AR 与 DNA 结合： 阻止 AR 结合到 DNA 上启动基因转录，从而抑制癌细胞生长。
Enzalutamide 是 mCRPC 标准治疗的一线或二线选择，但癌细胞会逐渐进化出新的机制来绕过 AR 通路的抑制，导致耐药。
Venetoclax（维奈克拉）：选择性 BCL2 抑制剂
Venetoclax 是一种选择性、口服的 B 细胞淋巴瘤因子 2（BCL2）抑制剂。BCL2 蛋白在许多癌症中高表达，它通过抑制细胞凋亡（程序性细胞死亡）来帮助癌细胞存活。Venetoclax 通过特异性结合并抑制 BCL2 蛋白，恢复细胞的凋亡机制，从而导致癌细胞死亡。
虽然 Venetoclax 最初主要用于治疗血液肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病 CLL），但研究发现，在前列腺癌中，尤其是对 AR 抑制剂产生抵抗的细胞中，BCL2 蛋白的表达也可能增加，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。患者可以通过正规渠道获取 Venetoclax，用于其适应症或在医生指导下的超适应症使用。
联合治疗的理论基础
研究人员推测，Enzalutamide 可能会通过某种机制（例如诱导细胞应激）使前列腺癌细胞对 BCL2 抑制剂更加敏感。通过同时抑制 AR 通路和解除 BCL2 介导的凋亡抑制，这种联合疗法有望产生协同效应，有效清除对单一疗法耐药的癌细胞。
Ib 期临床研究设计与患者群体（NCT03751436）
这项发表在《癌症化疗与药理学》（Cancer Chemotherapy and Pharmacology）上的 Ib 期研究，旨在确定 Venetoclax 联合 Enzalutamide 在 mCRPC 患者中的最大耐受剂量（MTD）、推荐的 II 期剂量（RP2D）以及安全性/耐受性特征。
研究设计概述
该研究采用单臂、开放标签、剂量递增的设计，共纳入 10 名 mCRPC 患者。研究方案如下：
- Enzalutamide 剂量： 患者在第一个 28 天周期内接受标准的每日 160 mg 口服剂量。
- Venetoclax 剂量递增： 在第一个周期后，患者开始接受 Venetoclax，剂量从 400 mg 起步，随后递增至 600 mg，最终递增至 800 mg。
- 联合用药： Venetoclax 与每日 160 mg 的 Enzalutamide 同步给药，以 28 天为一个周期。
研究的主要终点是确定联合用药的 MTD、RP2D 以及评估其安全性和耐受性。
入组患者特征
研究纳入的患者群体具有典型的 mCRPC 特征，且病情相对复杂：
- 中位年龄： 71 岁（范围 59-76 岁）。
- ECOG 体能状态： 一半患者 ECOG 评分为 0，另一半为 1。ECOG 评分是衡量患者日常活动能力和身体状况的重要指标，0 或 1 表明患者体能状态较好。
- 既往治疗史： 所有（100%）患者均接受过既往化疗。几乎所有（90%）患者接受过既往雄激素受体靶向治疗。70% 的患者接受过既往放疗。
值得注意的是，所有患者都接受过既往化疗，这表明他们属于预后较差、治疗选择有限的难治性 mCRPC 群体。如果患者曾接受过 BCL2 抑制剂治疗、患有活动性血液恶性肿瘤或未经治疗的活动性中枢神经系统转移，则被排除在试验之外。
核心关注点：联合疗法的安全性与耐受性数据
由于这是一种新的联合方案，安全性是 Ib 期研究的首要关注点。研究结果显示，Venetoclax 联合 Enzalutamide 的安全性特征令人满意。
未观察到剂量限制性毒性（DLTs）
在所有接受联合治疗的患者中，均未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。DLT 是指在临床试验中，药物在特定剂量下引起的严重且不可接受的毒性反应，它的缺失表明该联合方案具有良好的耐受性，为后续的剂量探索和 II 期研究奠定了基础。
治疗相关不良事件（TRAEs）分析
大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为轻度或中度（1 级或 2 级）。
常见的 1 级 TRAEs：
- 恶心（30% 的患者）
- 疲劳（40% 的患者）
- 头痛（20% 的患者）
常见的 2 级 TRAEs：
- 疲劳（40% 的患者）
- 关节痛（10% 的患者）
- 厌食（10% 的患者）
疲劳是该联合疗法中最常见的 TRAE，发生在 40% 的患者中，且以 1 级和 2 级为主。这与两种药物单独使用时已知的副作用相似。
3 级 TRAEs：
仅观察到少数 3 级 TRAEs，包括：
- 血小板减少症（10% 的患者）
- 疲劳（10% 的患者）
血小板减少症（Thrombocytopenia）是 BCL2 抑制剂 Venetoclax 常见的血液学毒性之一。尽管如此，3 级事件的发生率较低，表明在联合 Enzalutamide 使用时，Venetoclax 的毒性并未显著加剧。
研究作者指出：“这种有利的安全性特征令人鼓舞，因为它表明将雄激素受体通路抑制剂与 Venetoclax 结合使用具有潜力，且不会产生过度的毒性。”
初步疗效信号：PFS、OS 及疾病控制率
尽管 Ib 期研究的主要目标是安全性，但研究人员也收集了初步的疗效数据，作为次要终点进行评估。这些数据虽然来自小样本量，但提供了该联合方案治疗潜力的重要线索。
关键疗效指标解读
研究的次要终点包括前列腺特异性抗原（PSA）降低 50% 或以上、影像学无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）。
- 影像学无进展生存期（PFS）： 估计中位 PFS 为 2.6 个月（95% CI，1.8-9.1）。PFS 是指患者从开始治疗到疾病进展或因任何原因死亡的时间。对于既往接受过多种治疗的 mCRPC 患者而言，2.6 个月的中位 PFS 提示该方案具有一定的疾病控制能力。
- 总生存期（OS）： 估计中位 OS 为 18.8 个月（95% CI，6.4-28.7）。OS 是指患者从开始治疗到因任何原因死亡的时间。对于既往接受过化疗和 AR 靶向治疗的难治性 mCRPC 患者来说，近 19 个月的中位 OS 是一个积极的信号，值得进一步研究。
- 疾病控制率： 几乎一半的患者（n = 4; 40%）实现了疾病稳定（Stable Disease, SD）。略多于一半的患者（n = 6; 60%）经历了疾病进展（Progressive Disease, PD）。
尽管中位 PFS 相对较短，但考虑到患者的难治性背景，以及该研究的重点是安全性而非最大化疗效，这些初步数据仍被认为具有“有希望的信号”。
PSA 反应率
PSA 反应率是前列腺癌治疗中常用的早期疗效指标。虽然原文未直接给出 PSA 50% 反应率的具体数字，但疾病稳定率（40%）和中位 OS 数据的积极性，支持了该联合方案在部分患者中可能有效。
联合方案的临床意义与未来展望
这项 Ib 期研究的成功，不仅在于确定了联合用药的安全剂量，更重要的是验证了 BCL2 抑制与 AR 抑制在 mCRPC 治疗中的可行性。
克服耐药性的新策略
mCRPC 的治疗瓶颈在于癌细胞对 AR 抑制剂的耐药。研究表明，在 AR 抑制剂耐药后，癌细胞可能依赖 BCL2 等抗凋亡蛋白来维持生存。因此，Venetoclax 的加入，可能有效地打破了癌细胞的生存机制，为 Enzalutamide 耐药的患者提供了新的治疗途径。
对患者的价值
对于已经历标准治疗失败的 mCRPC 患者来说，每一次新的临床试验结果都代表着潜在的生命线。该研究证明，即使在既往接受过化疗和 AR 靶向治疗的患者中，Venetoclax 和 Enzalutamide 的联合使用仍然是安全且可耐受的。这为医生在临床实践中探索联合治疗提供了数据支持。
未来研究方向
由于这是一项 Ib 期研究，样本量小，且主要关注安全性，其疗效数据仍需在更大规模的 II 期或 III 期临床试验中得到验证。未来的研究重点将包括：
- 确定生物标志物： 识别哪些 mCRPC 患者最有可能从 BCL2 抑制中获益（例如，是否存在 BCL2 高表达或特定基因突变）。
- 优化剂量和给药顺序： 进一步探索最佳的 Venetoclax 剂量和联合 Enzalutamide 的给药策略。
- 与其他 AR 抑制剂的联合： 评估 Venetoclax 是否可以与 Abiraterone（阿比特龙）等其他 AR 抑制剂联合使用。
药物获取与患者选择：海外用药途径
对于许多癌症患者而言，最新的、尚未广泛上市或纳入医保的创新药物，其获取途径往往是治疗决策中的重要考量因素。**Venetoclax**（维奈克拉）和 **Enzalutamide**（恩扎卢胺）虽然已在全球多个国家获批用于不同适应症，但针对 mCRPC 联合治疗的方案，患者可能需要通过特定的渠道才能获取。
了解药物的全球可及性
创新药物的上市和适应症审批具有地域差异。患者和家属需要及时了解全球药物信息，包括药物在不同国家和地区的审批状态、价格差异以及可获得的剂型。通过专业的药物信息和治疗方案咨询服务，可以帮助患者更好地规划用药路径。
海外购药与直邮服务
对于需要使用尚未在国内获批适应症的药物，或者寻求更具成本效益的海外原研药的患者，国际直邮和代购服务成为重要的选择。MedFind 等平台致力于提供可靠的抗癌药品代购与国际直邮服务，确保患者能够安全、合规地获取所需的创新药物。
重要提示：用药需谨慎
虽然临床研究数据令人鼓舞，但 Venetoclax 联合 Enzalutamide 治疗 mCRPC 仍处于研究阶段。患者在考虑任何联合治疗方案之前，必须：
- 咨询专业肿瘤科医生： 评估自身的病情、既往治疗史和身体状况，确定是否适合尝试该联合方案。
- 了解副作用管理： 特别是 Venetoclax 可能引起的血液学毒性（如血小板减少症），需要在医生的严密监测下进行。
通过获取最新的临床数据和专业的医疗建议，mCRPC 患者能够做出最明智的治疗选择，从而最大限度地提高治疗效果和生活质量。如果您对 Venetoclax 或 Enzalutamide 的海外用药选择和价格感兴趣，可以进一步咨询专业平台。
