对于复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell ALL）患者而言，寻找有效且耐受性良好的治疗方案一直是全球医学界面临的重大挑战。B细胞急性淋巴细胞白血病是一种侵袭性血液癌症，其特点是骨髓中未成熟B淋巴细胞的异常增殖。尽管初始治疗方案在许多患者中能取得缓解，但仍有相当一部分患者会经历疾病复发或对现有治疗产生耐药性，这使得他们的预后不佳，急需创新疗法来改善生存状况。
近日，一项关于新型CD19xCD3 T细胞衔接器MK-1045的1b/2期临床试验（NCT05579132）公布了令人振奋的初步结果。该研究显示，MK-1045在成人复发/难治性B细胞ALL患者中表现出总体可控的安全性，并通过精细的剂量调整和标准医疗护理，取得了显著的治疗效果。这些重要的发现已在2025年美国血液学会（ASH）年会上以口头报告形式呈现，为B细胞ALL的治疗带来了新的希望和策略。
MK-1045：CD19xCD3 T细胞衔接器的作用机制
MK-1045属于一类被称为“双特异性T细胞衔接器”（BiTE）的创新药物。这类药物通过其独特的结构，能够同时结合癌细胞表面的特定抗原（如B细胞ALL细胞上的CD19）和T细胞表面的CD3受体。这种“桥接”作用使得T细胞能够被引导至癌细胞附近，即使癌细胞没有表达MHC分子，T细胞也能被激活并有效识别、杀伤癌细胞。对于B细胞急性淋巴细胞白血病而言，CD19是一个理想的靶点，因为它在大多数B细胞ALL细胞上高度表达，而在正常造血干细胞上不表达或表达量极低，从而为靶向治疗提供了广阔的空间。
MK-1045的这种作用机制，旨在克服传统化疗的非特异性毒性，并增强免疫系统对癌细胞的识别和清除能力。它代表了免疫肿瘤学领域的一个重要进展，为那些对传统治疗方案响应不佳的复发/难治性B细胞ALL患者提供了新的治疗途径。
安全性分析：MK-1045的耐受性概览与不良事件管理
这项1b/2期临床试验共纳入75名患者，他们接受了9个不同剂量的MK-1045治疗。安全性数据显示，所有患者（100%）均至少经历了一次治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中89%为3至5级严重程度。尽管不良事件发生率较高，但值得注意的是，仅有33%的患者因TEAEs导致剂量中断，1%的患者出现剂量减少或与TEAEs相关的死亡。更重要的是，没有患者因TEAEs而完全停止治疗，这表明MK-1045的耐受性在临床实践中是可管理的，并且可以通过积极的监测和支持性治疗来有效应对。
深入解析常见不良事件：血液学毒性与应对策略
研究中观察到的最常见的任何级别TEAEs主要集中在血液学方面，这在白血病治疗中较为常见。这些不良事件包括：
- 白细胞计数下降
- 中性粒细胞计数下降
- 血小板计数下降
- 淋巴细胞计数下降
- 贫血
- 低钾血症
同样，3级或5级最常见的TEAEs也主要是血液学事件，其中白细胞计数下降、淋巴细胞计数下降、中性粒细胞计数下降、血小板计数下降和贫血最为突出。这些血液学毒性通常是由于药物对骨髓的抑制作用所致。在临床实践中，医生会密切监测患者的血常规指标，并根据情况采取相应的支持性治疗措施，如输血、使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等，以减轻这些不良事件的影响，确保患者能够继续接受治疗。
细胞因子释放综合征（CRS）与神经毒性：风险评估与临床表现
细胞因子释放综合征（CRS）是T细胞衔接器类药物常见的副作用，由免疫细胞大量激活并释放细胞因子引起。在该研究中，45%的患者至少经历了一次CRS事件。其中，43%的事件为1级或2级，仅有3%的患者出现3级CRS。令人鼓舞的是，研究中未观察到4级或5级的严重CRS事件，这表明MK-1045诱导的CRS通常是轻度或中度的，并且是可控的。
此外，15%的患者出现了神经毒性相关不良事件，但所有这些事件均为1级或2级，未出现3至5级严重神经毒性。最常见的神经毒性表现包括头痛（8%）、头晕（5%）、失眠（3%）、意识水平下降（1%）和周围神经病变（1%）。试验中也未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这是一种更严重的神经系统并发症。这些数据进一步证实了MK-1045在管理CRS和神经毒性方面的良好表现，为临床医生和患者提供了信心。
正如研究作者、中国医学科学院血液病医院的王颖教授在报告中所述：“MK-1045在成人复发/难治性B细胞ALL患者中的安全性概况总体可控，可通过剂量调整和标准医疗护理进行管理。未有患者因不良事件而停止治疗，CRS发生率为45%，其中仅3%为3级，未发生4级或5级CRS事件。神经毒性发生率为15%，均为1级和2级；未发生ICANS。”
临床试验患者特征：谁将受益于MK-1045？
参与这项1b/2期临床试验的患者均是病情复杂的复发/难治性B细胞ALL成人患者，其骨髓原始细胞比例超过5%。这些患者的入组标准严格，旨在评估MK-1045在最需要创新疗法的群体中的表现：
- 对初始诱导治疗或挽救性治疗无效的患者。
- 在首次缓解后12个月内复发的患者。
- 经历第二次及以后复发的患者。
- ECOG体力状态评分为0至2的患者，表明他们具有较好的身体状况以承受治疗。
特别值得关注的是，对于费城染色体阳性（Philadelphia chromosome-positive）的B细胞ALL患者，他们必须曾接受过至少两种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，或存在T315I突变。T315I突变是一种常见的耐药突变，使得许多TKI药物失效，因此针对这类患者的有效治疗方案尤为重要。
研究患者的中位年龄为46岁（范围18-73岁），其中11%的患者年龄在65岁及以上。52%为男性，96%为汉族。大多数患者的ECOG体力状态评分为1（69%），且为费城染色体阴性疾病（72%）。中位基线骨髓原始细胞百分比为39%（范围0%-88%），多数患者曾接受过一次既往治疗（33%）。最常见的既往治疗包括异基因干细胞移植（15%）和CD19xCD3治疗（11%）。这些详细的患者特征有助于我们理解MK-1045的潜在适用人群。
精细化治疗方案与剂量探索：MK-1045的给药策略
MK-1045的治疗方案设计精巧，旨在通过逐步递增剂量来优化疗效并管理潜在的副作用。在第一个周期中，患者在第1天接受起始剂量，第8天接受中间剂量，并在第15天及之后接受目标剂量。这种“阶梯式”给药策略有助于身体逐步适应药物，降低初始阶段的毒性反应。每个治疗周期持续28天，随后有两周的无治疗间隔，为患者提供恢复期。
从第二个周期到第十二个周期，患者每周接受目标剂量的MK-1045治疗。剂量范围从起始剂量0.15毫克、中间剂量0.3毫克和目标剂量0.6毫克，逐步递增至最高起始剂量2毫克、中间剂量20毫克和目标剂量90毫克。这种广泛的剂量探索旨在确定最佳的治疗窗口，即在保证疗效的同时，将不良反应降至最低的剂量水平。
研究终点：全面评估MK-1045的临床价值
该研究的主要终点是评估MK-1045的安全性、耐受性、剂量限制性毒性，并确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期临床试验剂量（RP2D）。这些终点对于新药的早期开发至关重要，它们为后续更大规模的临床试验提供了关键的剂量和安全性指导。
次要终点则包括完全缓解（CR）率、伴不完全血液学恢复（CRi）或部分血液学恢复（CRh）的完全缓解率，以及微小残留病（MRD）阴性率。这些疗效指标旨在全面评估MK-1045的临床价值，不仅关注疾病的缓解程度，也关注缓解的质量和持久性。
疗效数据亮点：高缓解率与微小残留病（MRD）阴性的深远意义
在疗效数据方面，MK-1045展现出令人鼓舞的结果，尤其是在高剂量组。在60毫克和90毫克剂量组（每组12名患者）中，分别有75%和92%的患者达到了完全缓解（CR）作为最佳总体反应。其中，58%和75%的患者实现了伴完全血液学恢复的完全缓解，而每个剂量组各有8%的患者实现了CRi和CRh。
更令人振奋的是，微小残留病（MRD）阴性率分别高达89%和91%。MRD阴性是指在治疗后，通过高灵敏度检测方法（如流式细胞术或PCR）未能检测到残留的癌细胞。对于B细胞ALL患者而言，实现MRD阴性是预后改善的关键指标，它通常与更长的无病生存期和总生存期相关。高MRD阴性率表明MK-1045能够深度清除癌细胞，这对于预防疾病复发具有重要意义。
在每个剂量组中，完全缓解的中位持续时间分别为11.3个月（四分位距，2.6个月至未达到）和未达到（范围，2.4个月至未达到），显示出良好的持久性。这些数据共同描绘了MK-1045在复发/难治性B细胞ALL治疗中强大的抗肿瘤活性。
MK-1045在B细胞ALL治疗格局中的定位与未来展望
目前，复发/难治性B细胞ALL的治疗选择包括强化化疗、异基因造血干细胞移植、CAR-T细胞疗法以及其他靶向药物。然而，这些疗法往往伴随着显著的毒性或并非对所有患者都有效。MK-1045作为一种新型CD19xCD3 T细胞衔接器，其独特的机制和初步临床数据表明它有望填补现有治疗的空白。
与CAR-T细胞疗法相比，BiTE药物通常无需复杂的细胞制备过程，可能具有更快的可及性和更低的生产成本。与传统化疗相比，其靶向性更强，有望降低全身性毒性。MK-1045在安全性、耐受性和疗效方面的积极表现，预示着它可能成为未来B细胞ALL治疗方案中的重要组成部分，尤其对于那些对现有疗法耐药或不适合接受CAR-T治疗的患者。
随着后续更大规模的临床试验（如2期和3期）的推进，我们将对MK-1045的长期疗效、安全性和在不同患者亚组中的表现有更全面的了解。我们期待MK-1045能够最终获批上市，为全球B细胞ALL患者带来更多治愈的希望和更优质的生命。
患者视角：新疗法带来的希望与选择
对于正在与B细胞急性淋巴细胞白血病抗争的患者及其家属而言，每一次新药的突破都意味着新的希望。MK-1045的临床研究结果无疑为那些面临复发或难治困境的患者带来了曙光。了解这些前沿的治疗进展，有助于患者与医生共同探讨最适合的治疗方案。然而，需要强调的是，任何新药的临床应用都需在专业医生的指导下进行，患者应根据自身的具体病情和身体状况，权衡利弊，做出明智的医疗决策。
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参考文献：
Wang Y, Yin Q, Ren J, et al. Updated results from the phase 1b/2 study of MK-1045, a novel CD19xCD3 T-cell engager, in adult participants with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2025;146(suppl 1):647. doi:10.1182/blood-2025-647
