对于面临复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）及小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）挑战的患者而言，每一次治疗进展都承载着生的希望。在这一背景下，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib，商品名：Brukinsa）的长期疗效与安全性数据，无疑为患者群体带来了振奋人心的消息。根据BGB-3111-LTE1研究（一项III期ALPINE研究的长期扩展研究）的最新结果，泽布替尼在这些患者中展现出持久的疗效和良好的安全性，无进展生存期（PFS）持续长达约5年，为患者提供了更长的生命线和更高的生活质量。
泽布替尼：复发/难治性CLL/SLL治疗的新里程碑
此次在2025年ASH年会上公布的BGB-3111-LTE1研究数据，对泽布替尼在复发/难治性CLL/SLL患者中的表现进行了长达54.2个月（约4.5年）的中位随访。结果显示，接受泽布替尼治疗的患者（n=327）中位PFS达到了52.5个月（95% CI, 49.7-65.8）。即使在调整了COVID-19相关死亡因素后，中位PFS更是延长至60.3个月（95% CI, 49.9-未达到[NR]），这充分证明了泽布替尼在真实世界中的强大抗癌潜力。
更令人鼓舞的是，泽布替尼的长期疗效并非昙花一现。研究显示，60个月的PFS率高达47.3%（95% CI, 41.5%-52.9%），调整COVID-19因素后更是达到50.4%（95% CI, 44.4%-56.1%）。这意味着近一半的患者在接受泽布替尼治疗五年后，疾病仍未出现进展，这对于复发/难治性CLL/SLL患者来说，是前所未有的治疗突破。
此外，泽布替尼还显著提升了患者的缓解深度。完全缓解（CR）或伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率从之前的11.6%进一步提升至12.8%（95% CI, 9.4%-17.0%）。在ALPINE研究结束后，有四名部分缓解的患者在长期扩展研究中达到了CR/CRi，这表明泽布替尼的疗效会随着治疗时间的延长而持续深化。
ALPINE与LTE1研究设计概览
ALPINE研究是一项全球性、开放标签、随机对照的III期临床试验，旨在评估泽布替尼在复发/难治性CLL/SLL患者中的疗效和安全性。入组患者需年满18岁，经国际CLL工作组标准确诊，对至少一种既往治疗方案耐药，并具有可测量疾病。LTE1研究作为ALPINE的长期扩展部分，纳入了189名患者，其中176名患者继续接受泽布替尼治疗，剂量为每日两次160毫克。主要终点是安全性，次要终点包括研究者评估的PFS、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。
基线数据显示，ALPINE研究中接受泽布替尼治疗的患者中位年龄为67岁（范围35-90岁），多数为男性（65.1%）和白人（79.8%）。患者的ECOG体力状态评分为1分者占58.4%，Binet分期A或B期或Ann Arbor分期I或II期疾病患者占55.7%。值得注意的是，86.2%的患者17p缺失状态正常或未缺失，中位既往治疗线数为1线（范围1-6线）。这些基线特征确保了研究结果的广泛适用性。
长期安全性数据与特殊关注
除了卓越的疗效，泽布替尼的长期安全性也得到了充分验证。在ALPINE和LTE1研究中，所有接受泽布替尼治疗的患者中位治疗暴露时间为52.5个月（范围0.39-73.4个月），其中79.9%的患者接受治疗至少24个月。这表明泽布替尼具有良好的长期耐受性，使得患者能够持续接受治疗以获得最大益处。
研究发现，泽布替尼在del(17p)患者群体中的安全性与总体安全性分析集相当。del(17p)是一种高风险的基因突变，通常预示着预后不良和对传统化疗的抵抗。泽布替尼对这类患者的良好耐受性，无疑为他们提供了更安全的治疗选择。
最常见的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAEs）包括：
- COVID-19（42.3%）
- 上呼吸道感染（32.7%）
- 高血压（27.5%）
- 中性粒细胞减少症（25.6%）
任何级别的TEAEs发生率为99.7%，而3级或更高级别的TEAEs发生率为79.0%。3级或更高级别的治疗相关TEAEs为42.3%，严重TEAEs为60.2%，致死性TEAEs为14.5%，导致治疗中断的TEAEs为20.4%。
值得关注的是，随着治疗时间的延长，一些特殊关注的不良事件（AEs）的发生率呈现稳定或下降趋势。例如，在治疗的前1年，感染发生率为50.0%，出血为37.3%，中性粒细胞减少症为25.0%。而在治疗5至6年的患者（n=98）中，感染发生率为41.8%，严重感染为6.1%，出血为6.1%。这表明患者在长期治疗后，对泽布替尼的耐受性可能有所改善，或者不良事件的管理经验更加丰富。
对del(17p)患者的特殊意义
对于携带del(17p)基因突变的CLL/SLL患者，由于其预后较差且对传统治疗反应不佳，寻找有效且安全的治疗方案一直是临床上的巨大挑战。泽布替尼在del(17p)患者中的表现尤为突出，中位PFS达到了49.9个月（95% CI, 33.3-NR），调整COVID-19因素后为50.2个月（95% CI, 33.3-NR）。60个月PFS率在总体和调整COVID-19因素后分别为38.2%（95% CI, 23.4%-52.9%）和40.5%（95% CI, 25.0%-55.5%）。这些数据表明，泽布替尼为这一高危患者群体提供了与总体人群相似的长期疗效和安全性，极大地改善了他们的治疗前景。
专家观点与临床启示
澳大利亚莫纳什大学血液学教授、Alfred Health淋巴瘤服务负责人Constantine Tam博士在海报展示中指出：“长达6年的随访数据显示，泽布替尼在复发/难治性CLL患者中持续展现出持久的疗效，无进展生存期约为5年。大多数从ALPINE研究泽布替尼组交叉过来的患者在长期扩展研究中仍继续接受泽布替尼治疗。”
Tam博士进一步强调：“大多数关键不良事件的发生率随着时间的推移保持稳定或下降。对于del(17p)患者，其疗效和安全性与总体人群相似。总而言之，这些数据支持泽布替尼作为复发/难治性CLL患者的有效治疗方案。”这些专家观点进一步巩固了泽布替尼在临床实践中的地位，为医生和患者提供了更强的信心。
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结语
泽布替尼长期疗效和安全性数据的公布，无疑为复发/难治性CLL/SLL患者带来了新的希望。长达5年的无进展生存期，以及对高危del(17p)患者的积极影响，使其成为该领域的重要治疗选择。随着更多长期数据的积累，泽布替尼有望在未来惠及更多患者，帮助他们战胜疾病，重获健康生活。MedFind将持续关注全球抗癌新药的研发与上市，为患者提供最及时、最可靠的药物获取途径和支持服务。
