间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是多种癌症的驱动因素，虽然在非小细胞肺癌中广为人知，但在罕见的间叶性肿瘤中也逐渐被发现。本文将深入探讨一例全球首报的原发性肺ALK重排间叶性肿瘤病例，该患者携带一种新型的HMBOX1::ALK融合，并从恩沙替尼（Ensartinib）靶向治疗中显著获益，为这类罕见肿瘤的治疗提供了新的思路。
罕见肺肿瘤的精准诊断与治疗历程
一名29岁的无吸烟史男性，在常规体检中发现左肺存在一个巨大肿块（约14.1×10.5 cm）。手术切除后，病理诊断极具挑战性。最终，通过免疫组化、荧光原位杂交（FISH）以及下一代测序（NGS）技术，确诊为一种罕见的原发性肺ALK重排间叶性肿瘤，并鉴定出一种前所未有的融合基因——HMBOX1::ALK。
考虑到肿瘤的局部晚期特征和肺胸膜侵犯，患者在术后接受了恩沙替尼作为辅助治疗。在持续治疗5个月后，病情稳定，患者自行停药。然而，停药3个月后，肿瘤复发并出现多处转移。此时，再次启用恩沙替尼作为一线治疗方案，患者获得了长达11个月的部分缓解（PR），显示出该药物对HMBOX1::ALK融合的强大抑制效果。
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▲图1 ALK重排原发性肺间叶性肿瘤的病理诊断
▲图2 患者的临床治疗史和影像资料
NF2突变：恩沙替尼耐药的新线索
尽管初期疗效显著，患者最终还是出现了疾病进展。为了探究耐药机制，医生对患者再次进行了活检和NGS检测。结果揭示了两个关键变化：
- HMBOX1::ALK融合丰度升高：从初次检测的20%上升至31%。
- 出现继发性NF2突变：检测到丰度高达84%的神经纤维瘤蛋白2（NF2）基因突变。
NF2基因编码一种名为Merlin的抑癌蛋白，其功能缺失与肿瘤的发生和转移密切相关。研究人员推测，在恩沙替尼的治疗压力下，肿瘤细胞产生了NF2突变，这可能是导致其获得性耐药的关键原因。这一发现凸显了在靶向治疗过程中，重复进行基因检测对于理解耐药机制、指导后续治疗的重要性。如果您对自己的基因检测报告或后续治疗方案有疑问，可以尝试MedFind的AI问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。
▲表1 恩沙替尼耐药前后NGS的变化
ALK靶向治疗的启示与未来展望
ALK重排间叶性肿瘤是一个不断扩大的肿瘤家族，其诊断和治疗都充满挑战。本案例的成功经验表明，恩沙替尼可能成为HMBOX1::ALK融合阳性患者的一种有效治疗选择。近年来，以克唑替尼（Crizotinib）为代表的ALK抑制剂已在非小细胞肺癌和炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）等ALK阳性肿瘤中取得了巨大成功，而恩沙替尼更是在疗效上显示出优于克唑替尼的潜力。
此病例也给我们带来了深刻启示：
- 精准检测是前提：对于罕见肿瘤，全面的分子检测（如NGS）是识别可靶向驱动基因的关键。
- 动态监测至关重要：当患者出现耐药时，再次活检和基因检测有助于发现新的耐药突变，为调整治疗策略提供依据。
- “不限癌种”治疗潜力：ALK融合作为一个有效的药物靶点，其治疗潜力可能超越特定的癌症组织学类型，为未来的“篮子试验”和泛癌种药物开发提供了思路。
随着对肿瘤分子机制的深入了解，未来将有更多针对ALK融合及其他罕见突变的靶向药物问世。想要了解更多关于恩沙替尼、ALK靶向药及其他抗癌新药的详细信息，欢迎访问MedFind抗癌资讯版块。
▲表2 ALK重排间叶肿瘤病例
