对于晚期癌症患者而言，寻找有效且耐受性良好的治疗方案是重中之重。在胆道肿瘤（BTC）这一异质性恶性肿瘤中，预后往往不佳，尤其对于转移性患者，中位总生存期（mOS）通常仅为一年左右。然而，随着精准医疗的兴起，针对特定分子标志物的治疗正为患者带来新的希望。其中，微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的胆道肿瘤亚型，对免疫检查点抑制剂（ICIs）表现出独特的敏感性。
一项最新的多中心真实世界研究深入探讨了ICIs在MSI/dMMR胆道肿瘤患者中的临床特征与预后，为这一罕见亚型提供了宝贵的治疗证据。研究结果令人鼓舞，揭示了ICIs治疗方案，无论是否联合化疗，都能为MSI/dMMR胆道肿瘤患者带来显著且持久的治疗应答，并显著改善其生存期。
MSI/dMMR胆道肿瘤：免疫治疗的突破性进展
该研究回顾性分析了法国23个中心共48例MSI/dMMR胆道肿瘤患者的数据，中位随访时间长达25.1个月。其中，37例（77%）患者接受了免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗，包括一线联合化疗、一线单药治疗以及后线单药或双免疫治疗。研究的主要终点是患者接受ICIs治疗后的中位总生存期（mOS）。
核心研究发现：
- 显著的生存获益： 接受ICIs治疗的MSI/dMMR胆道肿瘤患者，中位总生存期（mOS）达到惊人的40.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为11.24个月。这远超传统化疗或ICIs在整体BTC人群中的表现。
- 持久的治疗应答： 总缓解率（ORR）高达36%，疾病控制率（DCR）达到75%，显示出ICIs在这一患者群体中卓越的抗肿瘤活性和持久的疗效。
- 良好的耐受性： 在未联合化疗的ICIs治疗组中，3-4级不良事件发生率仅为15%，远低于ICIs联合化疗组的50%，提示ICIs单药治疗可能具有更好的安全性。
- 个体化治疗策略： 研究强调了对MSI/dMMR胆道肿瘤患者制定个体化治疗策略的重要性，并对一线治疗是否必须联合化疗提出了疑问。
研究背景：为何MSI/dMMR胆道肿瘤对免疫治疗敏感？
胆道肿瘤（BTCs）包括肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA）和胆囊癌（GBC）。这些肿瘤通常发现较晚，预后差。分子谱分析显示，BTCs中存在多种可靶向基因变异，为精准治疗提供了方向。MSI/dMMR是BTCs中一种罕见亚型，发生率约为2%-5%。
MSI/dMMR肿瘤的特点是DNA错配修复通路异常，这会导致基因组高度不稳定，产生大量新抗原。这些新抗原能够有效激活免疫系统，使得MSI/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）的应答率远高于错配修复功能正常（pMMR）的肿瘤。因此，ICIs在MSI/dMMR癌症中已显示出广泛的临床获益。
尽管度伐利尤单抗（Durvalumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已获批与化疗联合用于晚期BTC的一线治疗，但此前针对MSI/dMMR胆道肿瘤亚组的ICIs疗效数据仍存在空白。本研究正是填补了这一空白，提供了重要的真实世界证据。
详细研究结果：患者特征、分子谱与治疗方案
患者特征与MSI/dMMR状态检测
本研究共纳入48例MSI/dMMR胆道肿瘤患者，中位年龄65.7岁，48%为女性。肿瘤发病部位多样，包括iCCA、pCCA、dCCA和GBC。诊断时，36%的患者已存在转移。MSI/dMMR状态主要通过PCR、IHC和NGS联合确认。在具备分子谱分析数据的患者中，48%检测出共突变，最常见的包括TP53、CDKN2A/B、KRAS、GNAS和SMAD4。此外，还检测到一些可靶向突变，如IDH1 R132C突变、FGFR2 Y375C突变、BRAF V600E突变、HER2扩增等，这提示了未来精准治疗的潜力。
表1
治疗方案与耐受性
52%的患者接受了手术治疗，其中大部分接受了辅助化疗。在全身治疗方面，92%的患者在晚期接受了治疗。37例（77%）患者接受了ICIs治疗，其中10例为一线联合化疗，4例为一线单药治疗，23例为后线治疗。常用的ICIs包括度伐利尤单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和伊匹木单抗等。
图1
ICIs治疗的总体耐受性良好。在37例接受ICIs治疗的患者中，仅4例（11%）出现3-4级免疫相关不良反应（irAEs），最常见的为关节炎和垂体炎，未报告5级irAEs。相比之下，接受ICIs联合化疗的患者中，3-4级不良反应发生率高达50%，主要为血液毒性、神经毒性、胃肠道毒性。这进一步支持了ICIs单药治疗在MSI/dMMR胆道肿瘤中可能具有更好的安全性优势。
表2
ICIs在晚期及转移性疾病阶段的疗效
从开始接受ICIs治疗起，患者的mOS为40.9个月，3年总生存率为53.8%。总缓解率（ORR）为36%，其中17%达到完全缓解（CR），19%达到部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）为75%。值得注意的是，无论治疗线数如何，ICIs治疗均显示出显著的生存优势。与未接受ICIs治疗的患者相比，接受ICIs治疗的患者OS显著延长（30.2个月 vs 7.5个月，P＜0.001）。
图2
患者的无进展生存期（PFS）为11.2个月，41.7%的患者在2年时未出现疾病进展。尽管一线ICIs治疗的PFS（30.9个月）长于后线治疗（7.9个月），但差异无统计学意义。多变量分析进一步证实，接受ICIs治疗是改善OS的独立预测因素。
图3
讨论与展望：个体化治疗与常规筛查的必要性
本研究作为首个针对MSI/dMMR胆道肿瘤患者的真实世界队列研究，其结果具有里程碑意义。它明确证实了免疫检查点抑制剂（ICIs）在这一罕见亚型中的显著治疗获益和持久疗效，为患者带来了远超传统治疗的生存希望。接受ICIs治疗的MSI/dMMR胆道肿瘤患者中位OS达到30.2个月，显著优于其他临床试验中整体BTC人群的生存数据。
值得注意的是，本研究中未联合化疗接受ICIs治疗的患者，其3-4级不良事件发生率显著低于联合化疗组。这提示，对于MSI/dMMR胆道肿瘤患者，一线治疗中可能无需强制联合化疗，从而有望提高患者的耐受性并改善生活质量。这一发现对于优化治疗方案、减轻患者负担具有重要指导意义。
此外，研究中检测到的多种可靶向共突变，如IDH1、FGFR2、BRAF V600E、HER2等，进一步强调了在免疫治疗后，结合精准肿瘤治疗策略的潜在价值。这为MSI/dMMR胆道肿瘤患者提供了更多个性化治疗的可能性。
尽管本研究存在样本量较小、回顾性设计等局限性，但其结果强有力地支持了对所有转移性肿瘤患者（包括胆道肿瘤）常规开展MSI/dMMR筛查的必要性。早期识别MSI/dMMR状态，将有助于患者及时获得最适合的免疫治疗，从而显著改善预后。
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参考文献：
Campo-Le-Brun, Iona et al. “Real-world efficacy of immune checkpoint inhibitors in microsatellite unstable/mismatch repair-deficient biliary tract cancer: An AGEO study.” European journal of cancer (Oxford, England : 1990) vol. 227 (2025): 115670. doi:10.1016/j.ejca.2025.115670
