中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是一种预后极差的恶性肿瘤，特别是对于复发/难治性（R/R）患者，寻找有效的治疗方案刻不容缓。近年来，CAR-T细胞疗法，特别是靶向CD19的CAR-T细胞，在治疗系统性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）方面取得了突破性进展。对于中枢神经系统淋巴瘤，CAR-T细胞治疗也展现出可行性和潜力，但其疗效、毒性与CAR-T细胞自身特征之间的具体关系，仍是临床研究的焦点。
CAR-T细胞特性与CNSL治疗：一项法国研究揭示关键关联
为了深入探究CAR-T细胞特性如何影响中枢神经系统淋巴瘤的治疗效果与安全性，法国学者开展了一项重要研究。该研究聚焦于24例接受替沙格仑（tisagenlecleucel）治疗的原发性和继发性CNSL患者，旨在解析CAR-T细胞及其扩增动力学对患者预后和不良反应的影响。研究成果已发表于权威期刊《Cytotherapy》，为CAR-T细胞疗法在CNSL领域的应用提供了宝贵的生物学证据。
研究方法与患者概况
这项回顾性研究纳入了2020年1月至2023年10月期间在巴黎Pitié-Salpêtrière医院接受替沙格仑治疗的CNSL患者。研究团队通过流式细胞术，详细分析了输注产品、血液及脑脊液中的CAR-T细胞，包括CD4+和CD8+亚型及其PD-1表达情况。
研究共纳入24名患者，其中16名为原发性CNSL，8名为继发性CNSL，中位年龄66岁，中位随访时间14.2个月。在输注后1个月（M1），患者的总缓解率（ORR）达到54.2%（7例完全缓解CR，6例部分缓解PR），同时有37.5%的患者出现疾病进展（PD），8.3%的患者疾病稳定（SD）。中位总生存期（OS）为14.7个月，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月。安全性方面，79.2%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中1例为3级；41.7%的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中3例为3-4级。
CD8+ CAR-T细胞扩增：疗效与生存的关键
研究发现，CD8+ CAR-T细胞的强劲扩增与患者的早期治疗反应及更长的长期生存期显著相关。在M1时获得缓解的患者中，循环CD8+ CAR-T细胞的峰值计数明显更高（P=0.038）。通过ROC曲线分析，研究人员确定CD8+ CAR-T细胞扩增比值的cutoff值为1.87，其预测M1反应的敏感性高达100%，特异性为78%（P=0.03）。更重要的是，强劲的CD8+ CAR-T细胞扩增与显著延长的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）密切相关（分别为35.5个月对比6.2个月[P=0.033]和24个月对比0.9个月[P=0.046]）。这表明CD8+ CAR-T细胞在介导抗肿瘤反应中发挥着核心作用。
CAR-T细胞在中枢神经系统中的分布
在输注后的第一个月内，研究团队从13名患者中收集了21份脑脊液样本。结果显示，与外周血相比，CAR-T细胞在脑脊液中的比例显著更高（P<0.0001），这有力地证明了CAR-T细胞能够有效穿透血脑屏障，迁移至中枢神经系统。此外，脑脊液中CAR-T细胞的比例与血液中的比例存在相关性（P=0.002和0.0004），提示CAR-T细胞亚型在中枢神经系统和外周血中的动态变化是平行的，为通过外周血监测CNSL患者的治疗反应提供了可能性。
毒性反应与CD4+ CAR-T细胞的关联
在安全性方面，研究发现CD4+ CAR-T细胞的数量与细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生显著相关。具体而言，在出现2-3级CRS的患者中，CD4+ CAR-T细胞的计数显著更高（P=0.046），并且在输注后第4天（D4），这些患者也显示出更高的CD4+ CAR-T细胞计数（P=0.046）。此外，输注产品中PD-1表达的CD4+ CAR-T细胞比例更高也与毒性反应相关（P=0.03）。这些发现提示CD4+ CAR-T细胞在介导CAR-T细胞治疗相关毒性中扮演着重要角色。
研究意义与未来展望
这项针对中枢神经系统淋巴瘤患者的临床研究，深刻阐明了CAR-T细胞不同亚型在治疗中的临床意义。研究明确指出，高度增殖的CD8+ CAR-T细胞是引发早期抗肿瘤反应并实现持续缓解的关键因素。同时，研究也强调了激活的CD4+ CAR-T细胞与治疗相关毒性（如CRS和ICANS）之间的关键关联。这些发现不仅为CAR-T细胞疗法治疗CNSL的疗效和毒性提供了坚实的生物学基础，更凸显了在治疗过程中监测CAR-T细胞表型以预测疗效和毒性的重要性。
未来，研究人员需要在更大规模的患者队列中，包括使用其他CAR-T产品，进一步验证这些观察结果，并评估其在早期管理疾病复发和毒性方面的潜在价值。对于正在寻求中枢神经系统淋巴瘤等癌症治疗方案的患者，了解最新的临床研究进展至关重要。如果您对CAR-T细胞疗法或相关靶向药物有进一步的疑问，或需要获取最新的药物信息、诊疗指南，甚至寻求海外靶向药代购服务，可以访问MedFind网站。MedFind提供专业的AI问诊服务，并致力于为患者提供可靠的药品代购渠道，助您获取所需的抗癌药物。
参考文献：Cytotherapy. 2025 May 24:S1465-3249(25)00714-5. doi: 10.1016/j.jcyt.2025.05.005.
