肾细胞癌（RCC）作为一种日益常见的恶性肿瘤，其发病率持续攀升，给无数患者及其家庭带来了沉重的负担。在临床实践中，传统的化疗对肾细胞癌患者效果不佳，而靶向治疗的疗效也因个体差异而显著不同，这使得制定精准的治疗方案成为一大挑战。肿瘤内部的异质性被认为是导致治疗失败、耐药性产生以及疾病复发的关键因素。因此，开发能够真实反映患者个体肿瘤特征的模型，对于实现个性化治疗至关重要。
近日，一项发表于Biofabrication的突破性研究——Bioprinting of patient-derived heterogeneous renal cell carcinoma organoids for personalized therapy——通过创新的生物打印技术，成功构建了来源于患者的异质性肾细胞癌类器官。这项技术为肾癌个性化治疗开辟了新的途径，为精准药物筛选提供了强大的新工具。
生物打印类器官：忠实再现肿瘤特征
研究团队利用挤出式高通量生物打印机，成功生成了大小均一的异质性肾细胞癌类器官，实现了批量自动化构建与严格的质量控制。这些生物打印的类器官（BP-organoids）不仅保留了原始肿瘤的病理形态，还忠实再现了其基因突变和表达特征。即使经过长期培养，这些类器官仍能维持其内部以及不同患者样本间的异质性，这使得它们成为进行患者特异性药物筛选的理想模型。
研究成功建立了5名患者来源的BP-organoids，涵盖了透明细胞肾细胞癌、未分类肾细胞癌和嫌色性肾细胞癌三种主要亚型。经过14天的培养，组织学分析显示，不同亚型的BP-organoids呈现出与原始肿瘤高度相似的特征：透明细胞肾细胞癌形成了中空囊状结构，未分类肾细胞癌出现了空泡结构，而嫌色性肾细胞癌则聚集成实体结构。免疫荧光染色结果进一步证实，所有BP-organoids的Ki-67表达均有增加，表明它们具有活跃的增殖能力。
在生物打印结构内，肾细胞癌形成了四种异质性表型：“管腔型”、“管腔&实体型”、“空泡型”和“实体型”。这些表型可以在同一患者或不同个体中共存，充分体现了肿瘤内部和肿瘤间的复杂异质性。部分管腔型BP-organoids甚至形成了多腔室和腺体样结构，展现出高度有序的形态。ATP、CA9等标志物的高表达，进一步证实了BP-organoids不仅具有肾癌的典型表型，还具备一定的成熟功能。
图1. BP类器官再现了原始肿瘤组织的病理形态特征
基因与药物反应：精准筛选的基石
癌症干细胞标志物分析显示，5名患者样本中CD44和CD133的阳性率存在显著差异，这反映了患者间的异质性；而同一患者BP-organoids不同区域的CD44+细胞表达差异，则揭示了肿瘤内部的异质性。相关性分析发现，透明细胞肾细胞癌中CD133阳性率与患者TNM分期和T分期呈正相关，提示其可能作为肿瘤进展的潜在标志物。
基因分析进一步证实，BP-organoids完美保留了原始肿瘤的基因突变和表达谱。超过90%的单核苷酸变异得以保留，患者组织与配对BP-organoids的相关系数平均高达97%，23个肾癌驱动基因中95%的突变特征保持一致。RNA-seq结果也显示，BP-organoids能够忠实再现原始肿瘤的基因表达模式。
图2. BP类器官再现了相应原始肿瘤的遗传特征
高通量生物打印的类器官（HT-BP organoids）在药物反应方面表现出显著的异质性：替西罗莫司（Temsirolimus）仅对HT-BP organoid #4有效；依维莫司（Everolimus）对#3和#5敏感；顺铂（Cisplatin）和表阿霉素（Epirubicin）对#1、#2和#3敏感，而所有样本对卡博替尼（Cabozantinib）均不敏感。这些结果与类器官的表型和基因型高度相关，有力验证了模型的准确性，为个性化用药提供了科学依据。
模拟肿瘤微环境：更真实的治疗模型
研究还构建了多细胞共培养模型，通过加入肾细胞癌相关成纤维细胞和内皮细胞，显著提高了肿瘤的恶性程度，并完善了血管网络。在这种更接近体内环境的模型中，抗血管生成和抗纤维化药物表现出不同的杀伤能力。此外，通过整合多细胞聚集体制造与生物打印技术，研究团队成功构建了血管化高阶肿瘤组装体，进一步再现了体内肿瘤与间质的功能相互作用，为深入研究肿瘤生物学提供了更真实的平台。
图3. 生物打印的多细胞类器官模型
展望未来：精准治疗与购药新希望
综上所述，这项通过生物打印技术构建的肾细胞癌类器官研究，能够忠实反映原始肿瘤的异质性和遗传特征，为个性化药物筛选提供了可靠模型。高通量生物打印技术解决了样本量小的难题，而多细胞模型则进一步模拟了复杂的肿瘤微环境，为肾癌精准治疗奠定了坚实基础。这项创新技术不仅将极大推动肾癌基础研究的进展，更有望在未来帮助医生为患者制定更个体化的治疗方案，显著提高治疗效果，减轻患者痛苦，为广大肾癌患者带来新的希望。
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