肝癌免疫治疗的挑战与新机遇
对于部分肝癌患者，特别是与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）引发的肝细胞癌（HCC），常规的免疫检查点抑制剂治疗效果往往不尽人意。这主要是因为其肿瘤微环境具有强烈的免疫抑制特性。然而，一项发表在顶级期刊《自然》（Nature）上的最新研究为攻克这一难题带来了新的曙光，揭示了一个名为ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）的关键代谢靶点，为肝癌免疫治疗开辟了全新路径。
为何靶向ACLY是肝癌治疗的新策略？
ACLY是一种连接细胞代谢与基因调控的关键酶。研究发现，在MASH驱动的肝细胞癌中，ACLY的活性异常升高，它不仅为肿瘤细胞的快速增殖提供了必要的“燃料”（如脂质），还参与塑造了抑制性的肿瘤免疫微环境。通过在小鼠模型中特异性地敲除肝细胞中的Acly基因，研究人员观察到肿瘤的数量、大小和严重程度均显著降低。这直接证明了ACLY是驱动此类肝癌进展的关键因子，也使其成为一个极具吸引力的治疗靶点。
图1：遗传性抑制Acly可减少小鼠MASH-HCC模型中的肿瘤负担
新型ACLY抑制剂EVT0185的发现与机制
基于ACLY的重要性，研究团队通过高通量筛选，鉴定出一种新型、高效的ACLY抑制剂——EVT0185。研究揭示，EVT0185能有效抑制肝细胞的脂肪生成，其作用机制是直接与ACLY酶的关键位点结合，从而阻断其功能。这一发现为开发靶向ACLY的药物提供了坚实的分子基础。
- 药物名称： EVT0185
- 作用靶点： ATP柠檬酸裂解酶 (ACLY)
图2：新型ACLY抑制剂EVT0185的鉴定及其作用机制
EVT0185在临床前研究中展现卓越疗效
在多种MASH-HCC小鼠模型中，EVT0185都展现了强大的抗肿瘤效果。无论是作为单一疗法，还是与现有标准治疗药物如索拉非尼（Sorafenib）或仑伐替尼（Lenvatinib）联合使用，EVT0185都能显著减少肿瘤数量和大小，甚至在部分模型中实现了肿瘤的完全消退。这预示着靶向ACLY不仅是一种有效的独立治疗策略，更有潜力增强现有疗法的效果，为肝癌患者带来更优的治疗选择。
图3：EVT0185在多种MASH-HCC小鼠模型中均能有效减少肿瘤
作用机制揭秘：ACLY抑制剂如何“唤醒”免疫系统？
该研究最令人振奋的发现是，抑制ACLY能够重塑肿瘤的免疫微环境。研究表明，使用EVT0185或遗传手段抑制ACLY后，肿瘤组织中能够产生抗体的B细胞数量显著增加。这些B细胞与其他免疫细胞（如T细胞）聚集在一起，形成类似“三级淋巴结构（TLS）”的战斗堡垒，从而有效激活了机体自身的抗肿瘤免疫反应。简而言之，抑制ACLY相当于拆除了肿瘤的“免疫防护罩”，并召集了免疫系统的“精锐部队”前来攻击，从根本上改变了治疗局面。
图4：抑制ACLY可促进肿瘤浸润性B细胞增加
研究总结与未来展望
这项突破性研究为肝癌，特别是MASH驱动的HCC患者，描绘了充满希望的未来。虽然EVT0185作为新药仍处于早期研发阶段，距离临床应用尚需时日，但它为开发新型免疫疗法组合策略提供了坚实的理论基础。对于正在寻求治疗方案的患者，了解最新的药物研发动态至关重要。如果您希望获取更多关于肝癌靶向治疗、免疫治疗的前沿资讯，或需要海外靶向药代购服务，可以访问MedFind官网。同时，MedFind的AI问诊服务也能为您提供个性化的信息支持。
图5：研究证实B细胞在ACLY抑制介导的抗肿瘤效应中发挥关键作用
