在转移性透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的治疗领域,免疫肿瘤学(IO)双药方案已成为标准治疗(SOC)的主导。然而,一项名为PDIGREE/Alliance A031704(NCT03793166)的III期临床试验,正在探索一种更为精细化的治疗策略,即在影像学评估出现疾病进展前,就对免疫治疗顺序进行个性化调整和适应。这一研究有望为临床医生提供新的决策依据。
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PDIGREE研究设计:一种创新的适应性策略
PDIGREE是一项适应性试验,纳入了未经系统治疗、根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)标准评定为中危/高危的转移性ccRCC患者。该研究的核心在于其两步式、根据疗效动态调整的治疗方案:
- 第一步(诱导治疗): 所有患者首先接受伊匹木单抗(Ipilimumab,英文商品名Yervoy)联合纳武利尤单抗(Nivolumab,英文商品名Opdivo)的治疗,最多四个周期。
- 第二步(适应性调整): 经过3个月的诱导治疗后,根据患者的治疗反应进行分组:
- 完全缓解(CR): 患者继续接受纳武利尤单抗单药维持治疗。
- 疾病进展(PD): 患者转向接受卡博替尼(Cabozantinib,英文商品名Cabometyx)单药治疗。
- 部分缓解(PR)或疾病稳定(SD): 患者被随机分配接受纳武利尤单抗单药治疗,或纳武利尤单抗联合卡博替尼的强化治疗。
这种设计旨在为已获得深度缓解的患者“降级”治疗以减少毒性,同时为疗效不佳的患者“升级”治疗以期改善预后。
初步分析揭示的关键信息
尽管PDIGREE研究尚未达到其主要终点(总生存期OS),但其第一步的初步分析结果已经为我们带来了深刻的启示。该研究成功招募了1111名患者,是迄今为止规模最大的肾癌一线治疗合作组研究之一。
分析发现,与经典的CheckMate 214研究相比,PDIGREE研究的患者群体可能包含更多高危、肿瘤负荷大及身体状况较差的患者。令人警惕的是,在诱导治疗的前3个月内,有37名患者因疾病快速进展而死亡。这一数据凸显了一个核心问题:对于部分高风险患者,单纯的“免疫+免疫”(IO/IO)方案可能不足以控制病情,甚至可能错失最佳治疗时机。
治疗选择的启示:如何为患者“量体裁衣”?
范德比尔特大学医学中心的Alan Tan博士强调,这项研究的最终意义在于,临床医生必须更加谨慎地为患者选择初始治疗方案——是选择双免疫联合(IO/IO)还是免疫联合TKI抑制剂(IO/TKI)。
虽然所有患者都期望通过IO/IO方案(如伊匹木单抗+纳武利尤单抗)获得持久的完全缓解,甚至实现停药,但我们必须清醒地认识到其风险。对于那些临床状况正在恶化、肿瘤进展风险高的患者,直接选择IO/TKI联合方案,如纳武利尤单抗/卡博替尼、帕博利珠单抗/阿昔替尼或仑伐替尼/帕博利珠单抗,可能是更安全、更有效的初始策略,能够更快地控制疾病,避免早期临床恶化。
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安全性与未来展望
在安全性方面,PDIGREE研究中观察到的3/4级不良事件(如自身免疫性结肠炎、内分泌病变等)发生率与CheckMate 214研究相似,并未出现意外的毒性信号。
未来,随着PDIGREE研究主要终点的达成,我们将更清楚地了解这种适应性策略是否可行,以及在IO/IO治疗后强化IO/TKI治疗是否能带来生存获益。此外,研究中收集的大量生物样本将用于循环肿瘤DNA(ctDNA)等生物标志物的分析,有望在未来帮助我们更精准地预测疗效,真正实现转移性肾细胞癌治疗的“量体裁衣”。